| 研究課題/領域番号 |
19K07385
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
村田 陽二 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (60400735)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 自然免疫系細胞 / マクロファージ / がん免疫監視 / 免疫チェックポイント |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では、がん細胞と自然免疫系細胞（マクロファージおよび樹状細胞）間での細胞間コミュニケーションを直接担う膜型分子であるSIRPαと同じく膜型分子CD47により形成される細胞間シグナルCD47-SIRPα系ならびにSIRPαのファミリー分子である膜型分子SIRPβに着目し、培養細胞、遺伝子組換えマウスなどを用いた解析から、がん細胞の自然免疫系細胞からの免疫監視回避機構の解明を目指しており、本年度は以下の研究成果を得た。
１）マクロファージに関する解析： 前年度に続き、新規に得られたCD47-SIRPα結合を阻害する活性を有するSIRPα特異的に作用する環状ペプチドがマクロファージのがん細胞に対する抗体依存性細胞貪食活性を増強することを示した。さらに、構造生物学的解析により、この環状ペプチドがCD47とSIRPαの相互作用する領域に結合することで、CD47-SIRPα結合を阻害する可能性を示唆する実験データが得られた。また、抗SIRPα抗体およびSIRPα KOマウスを用いた解析から、SIRPαがマクロファージによるがん細胞の貪食のみならず、液性因子を介したがん細胞の細胞死誘導制御にも関与する可能性を見出した。
２）SIRPβのがん免疫監視への関与の検討: 前年度からの解析を継続し行い、SIRPαとSIRPβの両方に作用する薬剤とSIRPβに特異的に作用する薬剤を用いた解析から、SIRPβが特に液性因子を介した作用によりマクロファージのがん細胞に対する細胞傷害活性を惹起することを見出すに至った。また、腫瘍モデルマウスを用いた解析により、SIRPβに作用する薬剤が特定のがん種に対して、抗腫瘍効果を発揮する可能性を見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
前年度と同様に、マウス骨髄由来マクロファージ、マウス由来がん細胞、SIRPαおよびSIRPβの機能制御剤を用いたin vitroの解析から、マクロファージに発現するSIRPαとSIRPβががん免疫監視の制御に関与するか否か、また、その役割についての解析が順調に進みつつある。またSIRPαとマクロファージに着目した解析から、新規のCD47-SIRPα結合の阻害剤の同定とその作用機序を明らかにすることが出来つつあり、本研究課題は、概ね順調に進みつつあると考えられたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度得られた研究成果をもとに、自然免疫系細胞、特にマクロファージによるがん細胞の免疫監視とその回避機構にSIRPα、SIRPβが如何に関与するか、また、その制御機構についての解析を進める。
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