インターロイキン１１産生癌関連間質細胞による大腸癌形成促進機構の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07391
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 仁科 隆史 東邦大学, 医学部, 助教 (50598365)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 大腸がん / CAF / Interleukin-11 / レポーターマウス / 間質細胞 / 線維芽細胞 / 炎症 / Apc

研究実績の概要

研究代表者は新規に樹立したレポーターマウスを用いた予備的研究から、大腸がん増悪に働くサイトカインのひとつであるインターロイキン(IL)-11が、がん細胞ではなく、その周囲に存在する間質線維芽細胞で特異的に産生されていることを見出している。
本研究では、いまだ不明ながん関連間質細胞の腫瘍形成促進機構を明らかにするために、IL-11産生がん関連間質繊維芽細胞(11CAFs)の特性を明らかにし、新たな治療標的を見出すことを目的としている。
11CAFsの特性を明らかにするために、IL-11遺伝子プロモーター下流で蛍光タンパク質EGFPを発現するように遺伝子組換えを行ったマウスを用いて、大腸がんモデルを作製し解析を進めている。昨年度までに、炎症誘発性大腸がんモデルとヒト家族性大腸腺腫症モデルマウスの解析を進めていた。今年度は、レポーターマウスを用いて、大腸がんの同種同所移植モデルを作製した。方法として、APC, KRAS, P53, TGFRにヒトがんで認められる変異を加えたオルガノイドを用いて、同所移植モデルを作製した。その結果、11CAFsが大腸腫瘍部に出現し、他の大腸がんモデルと同様の分子の発現が認められた。
また、炎症誘発性大腸がんモデルにおいては、断続的な大腸炎後に、大腸がんが形成されるモデルである。レポーターマウスを用いて大腸炎モデルマウスを作製すると、炎症部位にてEGFP陽性IL-11産生線維芽細胞が出現する。この際、この細胞で特異的に発現する遺伝子群をRNA-seq解析により同定したところ、細胞増殖や管腔形成などを制御する分子の高発現が認められた。この特異的な発現が認められた遺伝子と、NCBIに登録されているヒト大腸がん組織における遺伝子発現データを比較したところ、IL-11産生線維芽細胞で発現が認められた遺伝子の多くが、ヒト検体においても認められた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上述のように、代表者が樹立したIL-11レポーターマウスを用いた11CAFsの特徴付けが順調に進んでいる。我々のレポーターマウスの研究で得られた知見が、ヒト大腸癌がん検体においても見られている点は、本研究を進める上で重要な点であると考えている。
現在は、大腸がんモデルマウスの腫瘍部より11CAFsを分取し、遺伝子発現情報を得ることで、更なる解析を進める準備をしている。
このように着実に研究が進められていると考え、上記区分を選択した。

今後の研究の推進方策

大腸炎時に誘導されるEGFP陽性IL-11産生線維芽細胞で特異的に発現する遺伝子群を同定したところ、IL-11産生線維芽細胞で発現が認められた遺伝子の多くが、ヒト検体においても認められた。また、その遺伝子の中には患者の予後の悪さと相関する遺伝子が含まれていたことから、今後はそれらの分子の腫瘍形成への関与を、in vitro、in vivoの解析から明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

物品費が安価におさえられたため、未使用金が生じた。次年度において物品費にて使用する。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ミシガン大学
• [雑誌論文] Interleukin-11-expressing fibroblasts have a unique gene signature correlated with poor prognosis of colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Nishina T, Deguchi Y, Ohshima D, Takeda W, Ohtsuka M, Shichino S, Ueha S, Yamazaki S, Kawauchi M, Nakamura E, Nishiyama C, Kojima Y, Adachi-Akahane S, Hasegawa M, Nakayama M, Oshima M, Yagita H, Shibuya K, Mikami T, Inohara N, Matsushima K, Tada N, Nakano H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 2281
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22450-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stromal fibroblasts produce interleukin 11 in the colon of TNBS-treated mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda W, Nishina T, Deguchi Y, Kawauchi M, Mikami T, Yagita H, Nishiyama C, Nakano H.
  • 雑誌名: Toho Journal of Medicine 巻: 6 ページ: 111-120
  • DOI: 10.14994/tohojmed.2020-003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Interleukin-11 is a Marker for Both Cancer- and Inflammation-Associated Fibroblasts that Contribute to Colorectal Cancer Progression (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nishina, Yutaka Deguchi, Wakami Takeda, Masato Ohtsuka, Daisuke Ohshima, Satomi Adachi-Akahane, Kazutoshi Shibuya, Tetuo Mikami, Naohiro Inohara, Norihiro Tada, Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: AMED-CREST/PRIME Joint International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Interleukin-11産生がん関連間質細胞による大腸がん形成促進機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 仁科 隆史
  • 学会等名: 生体組織の4次元モデリング機構破綻による疾患発症・重症化メカニズムの解明と医療技術シーズの創出」 第1回 TUGRIP研究発表会
• [学会発表] CタイプレクチンReg3タンパク質による大腸炎の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 片桐翔治, 進藤綾大, 駒澤幸子, 竹田 若水, 仁科隆史, 山崎創, 亀田秀人, 中野裕康
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] CタイプレクチンReg3βは大腸炎に防御的に働く. (2020)
  • 著者名/発表者名: 片桐翔治，進藤綾大，駒澤幸子, 仁科隆史，山崎創，亀田秀人，中野裕康
  • 学会等名: 第48回日本臨床免疫学会総会
• [備考] Researchmap 仁科 隆史
  • URL: https://researchmap.jp/N_Takashi
• [備考] 東邦大学医学部生化学講座
  • URL: https://tohobiochemi.jp/