研究課題
基盤研究(C)
私たちは、前頭側頭葉変性症（FTLD）の初期病態として、FTLD原因遺伝子変異を持つモデルマウスにおいて、神経幹細胞（NSC）のDNA損傷修復不全が神経新生異常をきたし、未修復のDNA損傷を引き継いだ神経細胞は、転写抑制による非典型ネクローシス（TRIAD）を誘発することを見出した。正常なVCPまたは非リン酸化変異体MCM3を発現するAAV遺伝子治療により、VCPT262A-KIマウスの神経細胞のDNA損傷、細胞死、認知機能、およびTDP43凝集を改善した。
脳神経科学
本課題の学術的意義として、前頭側頭葉変性症は、種々の原因遺伝子変異によって発症する多様な疾患グループであるにもかかわらず、神経幹細胞のDNA損傷修復不全から、超早期神経細胞ネクローシスを経て、変性タンパク質凝集につながる過程はどのタイプの前頭側頭葉変性症においても共通することを明らかにしたことを挙げる。本課題の社会的意義は、超早期神経細胞ネクローシスを反映するバイオマーカーを開発できる可能性や、ウイルスベクターによる新たな治療法を開発できる可能性を見出したことである。
