消化管癌の分子分類別にみた超保存領域T-UCRの生物学的意義と臨床応用

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07434
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 仙谷 和弘 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (30508164)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: T-UCR / 癌幹細胞

研究実績の概要

本年度は、癌における転写超保存領域T-UCRの意義を明らかにするため、消化管癌と同様、代表的な癌の一つである膀胱癌におけるUc.63+の意義に関する解析を行った。定量的RT-PCR法による検討ではUc.63+は尿路上皮癌で高発現しており、その発現増加が増殖能を亢進させること、逆に発現低下がアンドロゲン陽性尿路上皮癌細胞株においてシスプラチン感受性を亢進させることを明らかとした。また、胃癌の癌幹細胞マーカー探索のために行ったspheroid colony formationにより同定したclaspinが免疫組織化学的に203例中94例(47%)に発現し、T因子、N 因子、ステージの高い症例や脈管侵襲のある症例ほど高発現すること、独立した予後不良因子であるとともにsiRNAを用いた解析によりその発現が増殖能や浸潤能を制御すること、さらにその発現は既存の癌幹細胞マーカーであるCD44に加えて受容体型チロシンキナーゼであるHER2やp53とも有意な相関関係にあることを明らかとし、胃癌の進展や癌幹細胞を制御する重要な癌関連分子であることを示した。腎細胞癌においてもclaspinは95例中45例(47%)に発現し、T因子、ステージの高い症例や脈管侵襲のある症例、組織学的異型度の高い症例ほど高発現すること、ErkやAktのリン酸化を通じて増殖能を制御すること、CD44、EGFR、p53に加えて免疫チェックポイントに関わるPD-L1とも有意な相関を示し、重要な治療標的分子となりうる可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在までに本研究の解析に必要な消化管癌および他臓器の癌を含むヒト悪性腫瘍における組織サンプルを十分収集できており、実際にT-UCRs発現解析データに基づく候補の検証を行っている。本年度解析したUc.63+以外の検討も他臓器由来の癌などで行っており、T-UCRの解析を実際のヒト消化管癌のサンプルを用いてその 意義について検証する作業は、おおむね順調に進展しているものと考えられる。

今後の研究の推進方策

消化管癌におけるT-UCRの発現と分子機構を解明するため、引き続き本年度と同様の解析を行うとともに、多数の臨床検体を用いた臨床病理学的検討、さらには 関連分子の検討などを行い、治療標的分子、血清腫瘍マーカー、鑑別診断マーカー等の開発につなげる予定である。

次年度使用額が生じた理由

令和元年度は主にデータ解析や文献検索等を通じて候補分子の選定を行うことに専念したため、次年度使用額が生じた。次年度以降は、令和元年度に選定した候補分子の臨床病理学的意義を明らかにするため、多数の臨床検体を用いた臨床病理学的検討、さらには 関連分子の検討など、治療標的分子、血清腫瘍マーカー、鑑別診断マーカー等の開発につなげる予定であり、次年度使用額と合わせて研究に必要な試薬や抗体を購入する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] PTEN Is Involved in Sunitinib and Sorafenib Resistance in Renal Cell Carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Hagura T, Han X, Babasaki T, Goto K, Inoue S, Hayashi T, Teishima J, Shigeta M, Taniyama D, Kuraoka K, Sentani K, Yasui W, Matsubara A.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 40 ページ: 1943-1951
  • DOI: 10.21873/anticanres.14149.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microtubule-associated protein tau (MAPT) is a promising independent prognostic marker and tumor suppressive protein in clear cell renal cell carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Han X, Sekino Y, Babasaki T, Goto K, Inoue S, Hayashi T, Teishima J, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W, Matsubara A.
  • 雑誌名: Urol Oncol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.02.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of radiological morphology of clinical T1 renal cell carcinoma on the prediction of upstaging to pathological T3. (2020)
  • 著者名/発表者名: Teishima J, Hayashi T, Kitano H, Sadahide K, Sekino Y, Goto K, Inoue S, Honda Y, Sentani K, Awai K, Yasui W, Matsubara A.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/jjco/hyz154.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kdm6a Deficiency Activates Inflammatory Pathways, Promotes M2 Macrophage Polarization, and Causes Bladder Cancer in Cooperation with p53 Dysfunction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobatake K, Ikeda KI, Nakata Y, Yamasaki N, Ueda T, Kanai A, Sentani K, Sera Y, Hayashi T, Koizumi M, Miyakawa Y, Inaba T, Sotomaru Y, Kaminuma O, Ichinohe T, Honda ZI, Yasui W, Horie S, Black PC, Matsubara A, Honda H.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2230.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Claspin overexpression is associated with high-grade histology and poor prognosis in renal cell carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi G, Sentani K, Babasaki T, Sekino Y, Shigematsu Y, Hayashi T, Oue N, Teishima J, Matsubara A, Sasaki N, Yasui W.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 ページ: 1020-1027
  • DOI: 10.1111/cas.14299.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Annexin A10 is involved in the induction of pancreatic duodenal homeobox-1 in gastric cancer tissue, cells and organoids. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa A, Sakamoto N, Honma R, Taniyama D, Fukada K, Hattori T, Sentani K, Oue N, Yanagihara K, Tanabe K, Ohdan H, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 43 ページ: 581-590
  • DOI: 10.3892/or.2019.7422.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnetic resonance imaging/transrectal ultrasonography fusion targeted prostate biopsy finds more significant prostate cancer in biopsy-naive Japanese men compared with the standard biopsy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Hayashi T, Honda Y, Terada H, Akita R, Kitamura N, Ueda E, Han X, Ueno T, Miyamoto S, Kitano H, Inoue S, Teishima J, Abdi H, Awai K, Takeshima Y, Sentani K, Yasui W, Matsubara A.
  • 雑誌名: Int J Urol. 巻: 27 ページ: 140-146
  • DOI: 10.1111/iju.14149.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical staging of upper urinary tract urothelial carcinoma for T staging: Review and pictorial essay. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Nakamura Y, Teishima J, Goto K, Higaki T, Narita K, Akagi M, Terada H, Kaichi Y, Fujii S, Hayashi T, Matsubara A, Sentani K, Yasui W, Iida M, Awai K.
  • 雑誌名: Int J Urol. 巻: 26 ページ: 1024-1032
  • DOI: 10.1111/iju.14068.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synbiotics suppress colitis-induced tumorigenesis in a colon-specific cancer mouse model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Hinoi T, Adachi T, Miguchi M, Niitsu H, Kochi M, Sada H, Sotomaru Y, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W, Tashiro H, Ohdan H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14 ページ: e0216393
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0216393.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Helicobacter suis infection is associated with nodular gastritis-like appearance of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takigawa H, Masaki S, Naito T, Yuge R, Urabe Y, Tanaka S, Sentani K, Matsuo T, Matsuo K, Chayama K, Kitadai Y.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 8 ページ: 4370-4379
  • DOI: 10.1002/cam4.2314.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-130b Promotes Sunitinib Resistance through Regulation of PTEN in Renal Cell Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 97 ページ: 164-172
  • DOI: 10.1159/000500605.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD204-Positive Tumor-associated Macrophages Relate to Malignant Transformation of Colorectal Adenoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taniyama D, Taniyama K, Kuraoka K, Yamamoto H, Zaitsu J, Saito A, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 39 ページ: 2767-2775
  • DOI: 10.21873/anticanres.13403.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SEC11A Expression Is Associated with Basal-Like Bladder Cancer and Predicts Patient Survival. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu Y, Oue N, Sekino Y, Sakamoto N, Sentani K, Uraoka N, Hayashi T, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Pathobiology. 巻: 86 ページ: 208-216
  • DOI: 10.1159/000497206.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of 5015 Salivary Gland Neoplasms Registered in the Hiroshima Tumor Tissue Registry over a Period of 39 Years. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sentani K, Ogawa I, Ozasa K, Sadakane A, Utada M, Tsuya T, Kajihara H, Yonehara S, Takeshima Y, Yasui W.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 8 ページ: E566
  • DOI: 10.3390/jcm8050566.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular carcinogenesis of gastric cancer: Lauren classification, mucin phenotype expression, and cancer stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oue N, Sentani K, Sakamoto N, Uraoka N, Yasui W.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 24 ページ: 771-778
  • DOI: 10.1007/s10147-019-01443-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of Stomach-Type Claudin-18 in Mice Induces Gastric Tumor Formation Independent of H pylori Infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Sentani K, Tanaka H, Yano T, Suzuki K, Oshima M, Yasui W, Tamura A, Tsukita S.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 巻: 8 ページ: 119-142
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2019.03.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcribed ultraconserved region Uc.63+ promotes resistance to cisplatin through regulation of androgen receptor signaling in bladder cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Sakamoto N, Ishikawa A, Honma R, Shigematsu Y, Hayashi T, Sentani K, Oue N, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 41 ページ: 3111-3118
  • DOI: 10.3892/or.2019.7039.
  • 査読あり
• [雑誌論文] KIFC1 Inhibitor CW069 Induces Apoptosis and Reverses Resistance to Docetaxel in Prostate Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Oue N, Koike Y, Shigematsu Y, Sakamoto N, Sentani K, Teishima J, Shiota M, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 8 ページ: E225
  • DOI: 10.3390/jcm8020225.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protocadherin B9 promotes resistance to bicalutamide and is associated with the survival of prostate cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Oue N, Mukai S, Shigematsu Y, Goto K, Sakamoto N, Sentani K, Hayashi T, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Prostate. 巻: 79 ページ: 234-242
  • DOI: 10.1002/pros.23728.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of RCAN2 production in gastric carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Sentani K, Shinmei S, Oo HZ, Hattori T, Imai T, Sekino Y, Sakamoto N, Oue N, Niitsu H, Hinoi T, Ohdan H, Yasui W.
  • 雑誌名: Histopathology. 巻: 74 ページ: 430-442
  • DOI: 10.1111/his.13764.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of claspin overexpression and its association with spheroid formation in gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi G, Sentani K, Hattori T, Yamamoto Y, Imai T, Sakamoto N, Kuraoka K, Oue N, Sasaki N, Taniyama K, Yasui W.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 84 ページ: 8-17
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2018.09.001.
  • 査読あり
• [学会発表] Clinicopathological significance of claspin overexpression and its association with spheroid formation in gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sentani K, Kobayashi G, Imai T, Sakamoto N, Kuraoka K, Oue N, Sasaki N, Taniyama K and Yasui W
  • 学会等名: The 31st European Congress of Pathology
  • 国際学会
• [学会発表] 広島県腫瘍登録事業に基づく5015例の唾液腺腫瘍の臨床病理学的特徴． (2019)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、小川郁子、梶原博毅、米原修治、武島幸男、安井 弥
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 広島県腫瘍登録事業に基づく5015例の唾液腺腫瘍の臨床病理学的特徴． (2019)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、小川郁子、梶原博毅、武島幸男、安井 弥
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [備考] 広島大学大学院医系科学研究科分子病理学
  • URL: https://home.hiroshima-u.ac.jp/byori1/