マイクロサテライト不安定性胃癌におけるゲノム・エピゲノム異常の相互作用と本態解明

2021 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07457
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 松坂 恵介 千葉大学, 医学部附属病院, 准教授 (40610150)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: エピジェネティクス / 胃癌 / 遺伝子変異 / 早期細胞老化 / TP53

研究成果の概要

胃癌臨床検体におけるDNAメチル化の網羅的解析と遺伝子変異解析により、マイクロサテライト不安定性(MSI)陽性胃癌には高DNAメチル化形質と高変異型形質が確認された。遺伝子変異にはRASの活性型変異とTGFβ経路の不活化変異が認められた。一方、TP53に遺伝子変異は認められなかった。RAS活性型モデルを導入した線維芽細胞に対するshRNAを用いた網羅的スクリーニングにより、TP53非依存的な早期細胞老化に寄与する候補遺伝子の抽出に成功した。TP53野生型癌細胞に抗腫瘍効果を発揮する化合物を同定し、野生型TP53を利用した治療戦略の可能性を得た。

自由記述の分野

エピジェネティクス

研究成果の学術的意義や社会的意義

MSI陽性胃癌は多くの遺伝子にDNAメチル化と変異を伴っていることから、これまで機能的な意義づけが十分になされていなかった。本解析によりDNAメチル化と遺伝子変異による相乗効果が確認され、TP53変異とは独立した早期細胞老化に寄与する遺伝子の同定に成功した。また、野生型TP53を有する癌細胞の解析により、TP53下流の経路は保たれており、野生型TP53を利用した治療戦略が構築できる可能性が得られた。これは胃癌のみならず多種多様な腫瘍にも応用可能である潜在性を有しており、今後の展開が期待される。