| 研究課題/領域番号 |
19K07458
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
佐藤 保則 金沢大学, 医学系, 准教授 (30324073)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 人体病理学 / 肝臓 / 胆管細胞 / 肝線維嚢胞性疾患 |
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| 研究実績の概要 |
Caroli病は肝内胆管の進行性の拡張を示す疾患で、高頻度に先天性肝線維症を合併する。本研究は胆管細胞の細胞老化に着目し、Caroli病 + 先天性肝線維症の新たな治療法の開発を目指す。細胞老化には細胞内のNotchシグナル経路の関与が知られており、Notchシグナルの亢進は細胞老化の抑制、Notchシグナルの抑制は細胞老化を促進する働きがある。3年次計画の初年度である本年度は、Caroli病+先天性肝線維症の動物モデルとして確立されたpolycystic kidney（PCK）ラット、およびヒトCaroli病 + 先天性肝線維症の肝組織標本を用い、胆管細胞におけるNotchシグナル経路に関する解析を行った。得られた研究成果は以下のごとく要約される。
１．PCKラットの肝組織標本を用いてNotch1（細胞内ドメイン）、およびNotchシグナル経路の下流の活性化分子であるHES1に対する免疫染色を行った。その結果、PCKラットの胆管細胞の核にNotch1とHES1の強い発現を認めた。正常ラットの肝組織標本において、胆管細胞の核におけるNotch1とHES1の発現はわずかであった。
２．ヒトCaroli病 + 先天性肝線維症の肝組織標本を用いた検討においても、胆管細胞の核においてNotch1、HES1の発現が亢進していることを免疫染色で確認した。
３．PCKラットの培養胆管細胞にNotchシグナル阻害剤（DAPT、FLI-06）を作用させると細胞増殖活性は有意に低下した。このNotchシグナル阻害は培養胆管細胞におけるNotch1の核への移行を抑制した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の研究計画において、「Caroli病 + 先天性肝線維症では胆管細胞におけるNotchシグナル経路が亢進しており、その抑制により胆管細胞に細胞老化を人為的に誘導することで、胆管拡張と肝線維化を改善する治療が可能となる」と仮定した。本年度の研究では、PCKラットとヒトCaroli病 + 先天性肝線維症の胆管細胞の核においてNotch1とHES1の発現亢進があることを示し、胆管細胞でNotchシグナル経路が亢進していることを明らかにした。また、PCKラットの培養胆管細胞を用いた検討で、Notchシグナル阻害は細胞増殖活性を有意に抑制し、Notchシグナル阻害が有望な治療法となり得ることを示す成績を得た。当初の研究予定はおおむね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
Notchシグナル阻害によるPCKラット培養胆管細胞の細胞増殖の抑制機序を、特に細胞老化の観点からより詳細に検討する。最終的にPCKラットにin vivoでNotchシグナル阻害剤の投与を行う予定である。In vitroの検討結果から期待される肝内胆管の拡張や肝線維化を抑制する効果があるかどうかをin vivoで検証し，Caroli病 + 先天性肝線維症に対する新たな治療法としての有用性を明らかにしたい。
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