多機能新規３細胞間局在分子異常による癌の悪性化のメカニズム解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07464
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 小島 隆 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30260764)
• 研究分担者: 幸野 貴之 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10374563)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ３細胞間タイト結合分子 / angulin-1/LSR / claudin-2 / EGFシグナル / TGF-betaシグナル / HDAC阻害剤 / 肺腺癌 / 悪性化

研究実績の概要

多機能新規３細胞間タイト結合分子angulin-1/LSRは、正常細胞の上皮バリアの維持だけでなく、その発現変化は様々な癌の悪性化への関与が考えられる。そこで今回我々は、我々が確立したヒト正常肺上皮細胞およびangulin-1/LSRを高発現している肺腺癌細胞株を用いて、正常および癌細胞における役割および発現調節メカニズムを多面的に解析した。本年度の研究成果としては、肺腺癌細胞株A549において、angulin-1/LSRをsiRNAを用いて発現低下により肺腺癌に高発現し悪性化に関与の知られているリーキー型タイト結合分子claudin-2をEGFシグナル依存性に誘導した。さらに癌のワールブルク効果として知られ、ミトコンドリア呼吸能で示される細胞代謝をTGF-betaシグナル依存性に亢進させた。これらの変化は抗腫瘍効果のあるヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤Trichostatin A (TSA) and Quisinostat (JNJ-2648158)処置により阻害されるとともに、癌の悪性化を示す細胞増殖および細胞遊走も抑制することができた。正常肺上皮細胞においては、TSAおよびQuisinostat処置によりangulin-1/LSR、claudin-2,-7の増加およびclaudin-1の低下がみられた。以上のことは、多機能新規３細胞間タイト結合分子angulin-1/LSRは、肺腺癌において、EGF, TGF-beta, HDACシグナルを介して悪性化に関与していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] FOXO3/TGF-β signal-dependent ciliogenesis and cell functions during differentiation of temperature-sensitive mouse cochlear precursor hair cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kakuki T, Kohno T, Nishida S, Konno T, Kikuchi S, Ohwada K, Nakano M, Tezuka M, Takano K, Kojima T.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol. 巻: 157(4) ページ: 415-426
  • DOI: 10.1007/s00418-021-02068-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HDAC inhibitors suppress the proliferation, migration and invasiveness of human head and neck squamous cell carcinoma cells via p63?mediated tight junction molecules and p21?mediated growth arrest (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi A, Kakuki T, Ohwada K, Kurose M, Kondoh A, Obata K, Nomura K, Miyata R, Kaneko Y, Konno T, Kohno T, Himi T, Takano K, Kojima T.
  • 雑誌名: Oncology Rep. 巻: 45 ページ: 46
  • DOI: 10.3892/or.2021.7997
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pyk2 inhibitor prevents epithelial hyperpermeability induced by HMGB1 and inflammatory cytokines in Caco-2 cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Konno T, Kohno T, Miyakawa M, Tanaka H, Kojima T.
  • 雑誌名: Tissue Barriers. 巻: 9(2) ページ: 1890526
  • DOI: 10.1080/21688370.2021.1890526
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of histone deacetylase inhibitors Tricostatin A and Quisinostat on tight junction proteins of human lung adenocarcinoma A549 cells and normal lung epithelial cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shindo Y, Arai W, Konno T, Kohno T, Kodera Y, Chiba H, Miyajima M, Sakuma Y, Watanabe A, Kojima T.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol. 巻: 155(6) ページ: 637-653
  • DOI: 10.1007/s00418-021-01966-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MCL1 inhibition enhances the efficacy of docetaxel against airway-derived squamous cell carcinoma cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Y, Hirai S, Sumi T, Tada M, Kojima T, Niki T, Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 406(2) ページ: 112763
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2021.112763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Translocation of LSR from treicellular corners causes micropinocytosis at cell-cell interface as a trigger for breaking out of contact inhibition. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohno T, Konno T, Kikuchi S, Kondoh M, Kojima T.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 35(9) ページ: e21742
  • DOI: 10.1096/fj.202100299R
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of HMGB1 on Tricellular Tight Junctions via TGF-β Signaling in Human Nasal Epithelial Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohwada K, Konno T, Kohno T, Nakano M, Ohkuni T, Miyata R, Kakuki T, Kondoh M, Takano K, Kojima T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 ページ: 8390
  • DOI: 10.3390/ijms22168390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of tight junctions in the epithelial-to-mesenchymal transition of cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kyuno D, Takasawa A, Kikuchi S, Takemasa I, Osanai M, Kojima T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Biomembr. 巻: 1863 ページ: 183503
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2020.183503
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysfunction of epithelial permeability barrier induced by HMGB1 in 2.5D cultures of human epithelial cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Shindo Y, Konno T, Kodera Y, Arai W, Miyakawa M, Ohwada K, Tanaka H, Tsujiwaki M, Sakuma Y, Kikuchi S, Ohkuni T, Takano K, Watanabe A, Kohno T.
  • 雑誌名: Tissue Barriers. 巻: Sep 18 ページ: 1972760
  • DOI: 10.1080/21688370.2021.1972760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Roles of Tricellular Tight Junction Protein Angulin-1/Lipolysis-Stimulated Lipoprotein Receptor (LSR) in Endometriosis and Endometrioid-Endometrial Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Kohno T, Konno T, Okada T, Saito K, Shindo Y, Kikuchi S, Tsujiwaki M, Ogawa M, Matsuura M, Saito T, Kojima T.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 6341
  • DOI: 10.3390/cancers13246341
  • 査読あり / オープンアクセス