| 研究課題/領域番号 |
19K07467
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 |
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研究代表者 |
東 守洋 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (00323395)
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| 研究分担者 |
田丸 淳一 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30188429)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 悪性リンパ腫 / 細胞内脂質代謝 / Lipid droplet / LR11 |
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| 研究実績の概要 |
がん細胞は、細胞内の代謝システムを自らの生存、増殖に有利なように改変しているが、悪性リンパ腫においては、脂質代謝関連分子の役割は不明な点が多い。悪性リンパ腫には脂肪滴を有するものがあり、一部のリンパ腫においては古典的には細胞診時のメルクマールとされている。われわれはこれまでにLDL受容体の一つであるLR11が発現しているびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)は予後不良であることを見いだしている。そこで、LR11発現と細胞内脂肪滴との関連、さらにLR11を中心とした脂質代謝について検討した。
まず、この脂肪滴が多いDLBCLは予後不良であることを見出した。細胞内脂肪滴のマーカーであるPLN1高発現DLBCLにおいても予後不良であり、抗CD20抗体であるrituximabにも抵抗性であった。細胞内脂肪滴は細胞外部から取り込まれた LDH が、細胞内において利用あるいは排出されなかったものが貯留することにより形成されるとと考えられている。LR 11をノックダウンすると LDL 負荷により脂肪滴が蓄積していた。このため、LR11はDLBCLの腫瘍胞内においてLDLの排出もしくは輸送に関わっていると考え、LR11の細胞内局在を蛍光顕微鏡を用いて検討した。LR11は細胞膜のLipid raftに存在し、またCD20と共局在していた。さらにLR11をノックダウンした細胞では、rituximabによる補体依存性細胞障害が更新していた。以上のことから、LR11は1) 細胞内のLDLをlipid raftに輸送し、このため2) Lipid dropletが減少すると考えられた。さらに3) LR11の存在下でrituximabの補体依存性細胞障害を抑制することが見いだされた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現在までに悪性リンパ腫535例についてデータベースを作成した。このデータベースには症例属性のほか、年齢、性別、ステージ等、臨床事項のみならず、組織亜型、各種マーカー発現、遺伝子異常(FISH)も含まれる。
上記についてtissue microarrayを作成し、大細胞型B細胞性リンパ腫において亜型として近年独立した高悪性度B細胞リンパ腫(HGL)を同定するため、MYC, BCL2, BCL6についてFISHにより遺伝子異常を検討した。HGLはDLBCLとバーキットリンパ腫の中間に位置すると考えられており、HGLにおける脂肪滴、LR11について検索している。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、1.各種亜型別の細胞内空胞の有無、程度と臨床病理学的事項との比較、2.細胞質内空胞の有無とLR11発現の有無の関連、3.遊離型コレステロールによる細胞死に与えるLR11の影響、4.LR11が脂質代謝関連分子の発現に与える影響、5.LR11の発現と細胞質内空胞の多寡および脂質関連分子の発現の関連について検討している。
本研究の目的である悪性リンパ腫の脂質代謝経路におけるLR11の分子機構についておおまかには掴めたと考えるが、LR11の臨床病理学的な重要性を検討するため、HGLとDLBCLとの比較を行う。当初計画ではRNA-seqを行ないスクリーニングをする予定であったが、これまでに1000例前後の大規模スタディーが複数発表されており、これらのデータセットを用いて解析を行なっている。このため、スクリーニングにかかるコストが削減できたため、機能解析を進められる状況となっている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初計画ではRNA-seqを行ないスクリーニングをする予定であったが、これまでに1000例前後の大規模スタディーが複数発表されており、これらのデータセットを用いて解析を行なっている。このため、スクリーニングにかかるコストが削減できたため、機能解析を進められる状況となっている。
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