| 研究課題/領域番号 |
19K07467
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 |
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研究代表者 |
東 守洋 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (00323395)
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| 研究分担者 |
田丸 淳一 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30188429)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 悪性リンパ腫 / LR11 / Lipid droplet |
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| 研究実績の概要 |
がん細胞は代謝システムを自らの生存に有利なように改変しているが、悪性リンパ腫においては、脂質代謝関連分子の役割は不明な点が多い。リンパ腫には脂肪滴を有するものがあり、一部のリンパ腫においては古典的には細胞診時のメルクマールとされている。これまでにLDL受容体の一つであるLR11が発現しているびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)は予後不良であることを見いだしている。そこで、LR11発現と細胞内脂肪滴との関連、さらにLR11を中心とした脂質代謝について検討した。
まず、この脂肪滴が多いDLBCLは予後不良であることを見出した。細胞内脂肪滴のマーカーであるPLN1高発現DLBCLにおいても予後不良であり、抗CD20抗体であるrituximabにも抵抗性であった。細胞内脂肪滴は細胞外部から取り込まれた LDH が、細胞内において利用あるいは排出されなかったものが貯留することにより形成されると考えられている。LR 11をノックダウンすると LDL 負荷により脂肪滴が蓄積していた。このため、LR11はDLBCLの腫瘍胞内においてLDLの排出もしくは輸送に関わっていると考え、LR11の細胞内局在を蛍光顕微鏡を用いて検討した。LR11は細胞膜のLipid raftに存在し、またCD20と共局在していた。さらにLR11をノックダウンした細胞では、rituximabによる補体依存性細胞障害が更新していた。以上のことから、LR11は1) 細胞内のLDLをlipid raftに輸送し、このため2) Lipid dropletが減少すると考えられた。さらに3) LR11の存在下でrituximabの補体依存性細胞障害を抑制することが見いだされた。
細胞内に脂肪滴を有するDLBCLは予後が悪いこと、また細胞株を用いた検討で脂肪滴排出を阻害することにより細胞障害を引き起こすことを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現在までに悪性リンパ腫535例についてデータベースを作成した。このデータベースには症例属性のほか、年齢、性別、ステージ等、臨床事項のみならず、組織亜型、各種マーカー発現、遺伝子異常(FISH)も含まれる。
上記についてtissue microarrayを作成し、DLBCLから、亜型として近年独立した高悪性度B細胞リンパ腫(HGL)を同定するため、MYC, BCL2,BCL6についてFISHにより遺伝子異常を検討した。HGLはDLBCLとバーキットリンパ腫の中間に位置すると考えられており、HGLにおける脂肪滴、LR11について検索した。
脂肪滴と予後、細胞株を用いた脂肪滴の機能については論文化した。DLBCL, HGLについての論文を執筆中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
計画した研究課題はほぼ終了し、令和3年度末の時点で論文を1報発表し、さらにもう1報が投稿中の状態である。関連論文も1報報告した。
本研究において得られたデータを整理し、今後の研究の基礎データとする予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当該年度に論文を投稿したが、論文リバイスで追加実験の必要が生じ、次年度にずれ込む可能性を考え次年度使用額が生じた。次年度追加実験のための費用と投稿費に充てる予定である。
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