| 研究課題/領域番号 |
19K07468
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
三上 修治 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20338180)
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| 研究分担者 |
水野 隆一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60383824)
田中 伸之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60445244)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 腎細胞癌 / がん微小環境 / 免疫チェックポイント分子 / VEGF / 治療抵抗性 / PD-1 / PD-L1 |
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| 研究実績の概要 |
[目的]進行性腎細胞癌の治療にVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害作用を有する低分子化合物（VEGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor:VEGFR-TKI）が導入され、一定の腫瘍増殖抑制効果が報告されているものの、大部分の症例は治療開始後約1年で治療に抵抗性となることが最大の問題である。本研究課題の目的は腎細胞癌のがん微小環境を病理学的に研究することで治療耐性機構を解明することである。
[方法]原発性未治療腎細胞癌およびVEGFR-TKI（スニチニブ、ソラフェニブ）治療後の腎細胞癌を対象に免疫チェックポイント分子であるprogrammed death-1(PD-1), PD-ligand 1 (PD-L1)発現を免疫組織学的に検討し、癌細胞、腫瘍組織内に浸潤する免疫細胞における発現を調べ、臨床病理学的因子、予後、VEGFR-TKIに対する治療耐性との関連を統計学的に解析した。
[結果]PD-1発現は免疫細胞に限局しており、PD-L1発現は癌細胞・免疫細胞にみられた。PD-1/PD-L1発現は組織学的異型度、予後と関連していた。また、免疫細胞にPD-1/PD-L1陽性免疫細胞がみられる症例はVEGFR-TKIに対して治療抵抗性であった。VEGFR-TKI治療後の腎細胞癌組織では、多数のPD-1/PD-L1陽性免疫細胞がみられた。一方、癌細胞におけるPD-L1発現とVEGFR-TKI治療の奏功性には関連がみられなかった。
[考察]腎細胞癌の微小環境ではPD-1/PD-L1陽性免疫細胞がVEGFR-TKIに対する治療抵抗性に関与していると考えられる。PD-1/PD-L1陽性免疫細胞を伴う腎細胞癌症例では免疫チェックポイント分子阻害剤の併用を検討する必要性が示唆される。PD-1/PD-L1の免疫染色がコンパニオン診断に確立につながる可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
VEGFR-TKIに対する治療抵抗性獲得にはがん微小環境におけるPD-1, PD-L1などの免疫チェックポイント分子発現が関与しているという予測に基づいて本研究課題を開始した。これまでの解析結果からがん微小環境におけるPD-1/PD-L1陽性の免疫細胞の増加が腎細胞癌の分子標的治療の中心であるVEGFR-TKIに対する治療抵抗性獲得に重要な役割を果たすことが明瞭となった。
臨床的にも分子標的治療よりも免疫チェックポイント分子を阻害する免疫療法が腎細胞癌の全身治療の主流となりつつあり、本研究結果から治療前にPD-1, PD-L1発現を免疫組織学に調べることがVEGFR-TKIの治療効果を予測するバイオマーカーの確立や治療法選択の指標（コンパニオン診断）になる可能性があることが判明した。
上記の様に研究開始前の予測が適切であったため、研究計画は極めて順調かつ迅速に進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在までの研究により腎細胞癌の全身治療の主流であるVEGFR-TKIに対する治療耐性にがん微小環境における免疫チェックポイント分子発現が関与していることが明らかになった。今後、VEGFR-TKIに対する治療耐性を克服するには免疫チェックポイント分子発現の分子経路を解明することが必須と考えられる。しかし、がん微小環境の研究の多くは細胞株や実験動物を用いて行われているため、実際のヒト腎細胞癌切除検体のがん微小環境における免疫チェックポイント分子発現機構の研究はほとんど行われていないのが実情である。本研究課題は腎細胞癌の病理診断を専門にする病理医と腎細胞癌の全身治療を専門とする泌尿器科医が合同で行うため、臨床データ、病理学的所見、分子生物学的知見を統合して研究を進めることが特徴であり、臨床像や病理学的知見を十分に考慮することが可能となっている。そのため、本研究課題を適切に遂行することで免疫細胞における免疫チェックポイント分子発現の分子経路が明らかとなり、臨床応用が可能な知見を獲得することが期待される。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度研究課題が極めて順調に進んだため、より少ない予算で大きな研究成果が得られた。得られた知見を基づいて来年度はより大規模な研究を実践し腎細胞癌患者の全身薬物療法の薬物選択の指標・治療効果予測マーカーの確立などの臨床応用につながるがん微小環境の解析を効率的に進める予定である。
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