| 研究実績の概要 |
我々は癌の発生に関わる遺伝子の解析をとおしてその悪性化の分子機構の研究を行ってきた。ヒト癌細胞では好気的環境下でも解糖系が優位に働くグルコース代謝のシフト)（Warburg効果）が生じており。環境ストレス下での癌細胞の生存や悪性化進行に密接に関係していると考えられている。PDK4は解糖系から呼吸系への分岐点でピルビン酸をアセチルCoAに代謝するPDHを抑制する調節分子であり解糖と呼吸のバランスを制御するRegulatorの１つである。我々はPDK4阻害活性を持つ低分子化合物, Cryptotanshinon(CTN)に着目し研究を進めてきた。CTNは膵臓癌細胞株MIAPaCa-2, Panc-1, 及び大腸癌細胞株に対して1-10μMの底濃度でPDHのリン酸化を抑制し、mutant K-Ras蛋白の発現を抑制することで足場非依存性増殖や３次元スフェロイド形成を抑制することをこれまでに明らかにしてきた。また、CTNはin vivoのマウス腫瘍モデルにおいても異所性（皮下接種）および同所性接種（膵臓腫瘍）の両方の実験系で有意の抗腫瘍効果を示した。さらに、CTNがヒト膵臓癌および大腸癌細胞株において抗腫瘍効果を発揮するさいのmutantK－Rasの役割について検討をおこなった。Mutant K-Rasを持つ膵臓癌細胞株MIAPaCa-2とwild-type K－Rasを持つ膵臓癌細胞株BxPC－３、さらに、K-Rasのstatusだけが異なり他の遺伝的背景が同じ大腸癌細胞株HCT116を使って解析を行ったところ、CNTによる癌化抑制効果は、mutant K-Rasを持つ癌細胞株に対してより有効であることがわかった。さらに、CTNは膵臓癌、大腸癌だけでなく膀胱癌など多くの日か癌細胞に対して抑制効果があることを明らかにしてきた。
|
