| 研究実績の概要 |
癌細胞ではエネルギー代謝のシフトが生じており、環境ストレス下での癌細胞の生存や悪性化進行に密接に関係していると考えられている。PDK4は解糖系から呼吸系への分岐点でピルビン酸をアセチルCoAに代謝するPDHを抑制する調節分子であり解糖と呼吸のバランスを制御するRegulatorの１つである。我々はPDK4阻害活性を持つ低分子化合物, Cryptotanshinon(CTN)に着目し研究を進めてきた。CTNは膵臓癌細胞株MIAPaCa-2, Panc-1, 及び大腸癌細胞株に対して1-10μMの底濃度でPDHのリン酸化を抑制し、mutant K-Ras蛋白の発現を抑制することでin vitro 及び in vivoの実験系で癌化を抑制することをこれまでに明らかにしてきた。今年度の研究では、mutantK-Ras蛋白の抑制とCPTによって抑制されるグルタミン代謝や脂質代謝、および活性酸素産生との関連、これらの変化と癌化抑制との関連を解析した。CTNによる抑制活性におけるK-Rasの役割をさらに詳しく解析するために、MIAPaCa-2細胞にK-Ras特異的siRNAを導入し、K-Ras抑制の効果を検証した。siK-Rasによって、CTN処理と同様に3D-スフェロイド形成能は抑制された。このとき、脂質代謝を制御しているACC1とFASNの発現が抑制され脂質合成も減少した。また活性酸素の産生が亢進されることもみいだした。一方、グルタミン代謝はK-RasのsiRNAによっては影響を受けなかった。これらの結果からCPTはmutantK-Rasの発現抑制を介して脂質代謝を抑制し活性酸素産生を亢進することで癌の悪性化を抑制すると考えられる。
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