|
乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症といった自己免疫疾患は近年増加の一途をたどり、この病態解明は社会的に緊急かつ重要な課題である。自己免疫疾患の多くは、自己反応性のIL-17産生性ヘルパーT細胞（Th17）が関与するが、Th17が他のヘルパーT細胞に比べて、体内で長期生存するメカニズムは知られていない。本研究の目的は、自己反応性Th17を試験管内で誘導し、これを移入したマウスを解析することを通じ、Th17の長期生存機構から慢性免疫疾患の病態を明らかにすることである。
昨年までに、自己反応性Th17の移入により起こる自己免疫症状を既存の免疫抑制剤で抑制できること、しかしながら一部のTh17は体内で生存する事を見出した。本年度は、免疫抑制を行ったマウス体内に残存したTh17をより詳細に解析した。免疫抑制剤を打って抑制されたと考えられた投与7日後、レシピエントマウスを解析したところ、自己反応性Th17は、リンパ節、脾臓、および自己免疫疾患のターゲットとなる組織で、活性化が抑制されながらも生存している事がわかった。ＦＡＣＳによってこれらのＴ細胞を回収し、ＲＮＡシークエンス解析を試みたところ、免疫抑制剤を投与しなかったマウスの細胞と比較して、これらの細胞では生存に必要なＡＴＰを得る細胞内経路に特徴的な変化が見られた。特に、ミトコンドリアにおける代謝亢進が予測されたことから、これに関わる酵素群に着目した。上記の免疫抑制剤と、ミトコンドリア関連酵素の阻害剤を共に作用させると、少なくとも試験管内では、Th17の相乗的な抑制が見られた。本研究から、Th17は他のヘルパーＴ細胞に見られない代謝経路を使って長期生存する事、この経路を阻害すれば、自己反応性Ｔ細胞の長期生存を断ち切ることができる可能性が示唆された。
|
