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2020 年度 実施状況報告書

新たな阻害作用機序を示す次世代抗インテグリン薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K07492
研究機関福山大学

研究代表者

今 重之  福山大学, 薬学部, 教授 (90344499)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードインテグリン機能阻害 / メチマゾール / 自己免疫疾患 / TGF-β
研究実績の概要

自己免疫疾患は、未だに有効な治療法のない患者が多く存在することから、新たな治療法の確立が切望されている。α4とα9インテグリンは自己免疫疾患治療薬の標的分子であるが、α4、α9インテグリンを含む既存のインテグリンを標的とした阻害剤は、標的インテグリンと複数のリガンドとの相互作用を完全に阻害してしまうことから重篤な副作用の危険性を伴う。申請者は、インテグリンとリガンドとの相互作用を完全には阻害しないインテグリン阻害剤としてα4インテグリンスプライシングバリアント(α4SV)と抗甲状腺薬メチマゾールを見出したことから、本研究では、α4SVやメチマゾールの自己免疫疾患抑制効果、そしてそのメカニズムを示すことで、創薬への発展性を明らかにすることを目的として実験を進めている。
今年度の研究から、α4SVは、自己免疫疾患マウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEや炎症性関節炎モデルCAIAの増悪化を抑制することが分かった。また、メチマゾールにおいては経口投与によりEAEを有意に抑制できることを明らかにした。
α4SVは、質量分析の結果からTGF-βと結合する可能性を見出している。今回、α4SVとTGF-βの結合をELISAにより確認し、さらにα4SV発現細胞ではTGF-βシグナルが抑制されていることをTMLC細胞を用いて明らかにした。TMLC細胞とは、TGF-βシグナルで転写されるplasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)とルシフェラーゼとの融合遺伝子を恒常的に発現する細胞株である。
また、メチマゾール投与は自己免疫疾患抑制効果を有する一方で、強い体重減少を引き起こすことが分かった。そこでメチマゾール類縁体を7種類合成し、体重減少を引き起こさない類縁体を探索した結果、体重減少効果を軽減できる類縁体の合成に成功した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

α4インテグリンスプライシングバリアント(α4SV)とメチマゾールが、自己免疫疾患マウスモデルの増悪化抑制効果を示すことができた。
α4SVは、TGF-βシグナルを抑制することを明らかにすることができた。
体重減少軽減効果を有するメチマゾール類縁体を合成することができた。

今後の研究の推進方策

α4インテグリンスプライシングバリアント(α4SV)による、他の自己免疫疾患モデルやがん転移への影響を検討する。また、α4SVがTGF-βシグナルを抑制するという結果から、次はTh17分化への影響を検討する。
メチマゾールに関しては、新たに合成したメチマゾール類縁体によるインテグリン機能への影響や自己免疫疾患モデル増悪化への関与を明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

COVID-19により、参加予定だった学会がオンライン開催になったことにより、旅費を使用しなかった。また、注文していたプラスチック製品等がCOVID-19による欠品により昨年度内で購入できなかった。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2020 その他

すべて 国際共同研究 (5件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 3件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件)

  • [国際共同研究] University of Iowa/Mayo Clinic/Harvard T. H. Chan(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Iowa/Mayo Clinic/Harvard T. H. Chan
  • [国際共同研究] INSERM(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      INSERM
  • [国際共同研究] University of Leicester(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      University of Leicester
  • [国際共同研究] Goethe University Hospital Frankfurt(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      Goethe University Hospital Frankfurt
  • [国際共同研究] ETH Zurich(スイス)

    • 国名
      スイス
    • 外国機関名
      ETH Zurich
  • [雑誌論文] Tenascin-C Orchestrates an Immune-Suppressive Tumor Microenvironment in Oral Squamous Cell Carcinoma2020

    • 著者名/発表者名
      Spenle Caroline、et al.
    • 雑誌名

      Cancer Immunology Research

      巻: 8 ページ: 1122~1138

    • DOI

      10.1158/2326-6066.CIR-20-0074

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeting Myeloid-Specific Integrin α9β1 Improves Short- and Long-Term Stroke Outcomes in Murine Models With Preexisting Comorbidities by Limiting Thrombosis and Inflammation2020

    • 著者名/発表者名
      Dhanesha Nirav、Jain Manish、Tripathi Amit K.、Doddapattar Prakash、Chorawala Mehul、Bathla Girish、Nayak Manasa K.、Ghatge Madankumar、Lentz Steven R.、Kon Shigeyuki、Chauhan Anil K.
    • 雑誌名

      Circulation Research

      巻: 126 ページ: 1779~1794

    • DOI

      10.1161/CIRCRESAHA.120.316659

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Neutralizing antibody against osteopontin attenuates non-alcoholic steatohepatitis in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Honda Machiko、Kimura Chiemi、Uede Toshimitsu、Kon Shigeyuki
    • 雑誌名

      Journal of Cell Communication and Signaling

      巻: 14 ページ: 223~232

    • DOI

      10.1007/s12079-020-00554-7

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeting myeloid-cell specific integrin α9β1 inhibits arterial thrombosis in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Dhanesha Nirav、Nayak Manasa K.、Doddapattar Prakash、Jain Manish、Flora Gagan D.、Kon Shigeyuki、Chauhan Anil K.
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 135 ページ: 857~861

    • DOI

      10.1182/blood.2019002846

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Antibodies against nephronectin ameliorate anti‐type II collagen‐induced arthritis in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Kon Shigeyuki、Honda Machiko、Ishikawa Kiyoshi、Maeda Masahiro、Segawa Tatsuya
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 10 ページ: 107~117

    • DOI

      10.1002/2211-5463.12758

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 細胞外基質ネフロネクチンはCD4+T細胞内の活性酸素種(ROS)介したTh17/Tregバランス制御により自己免疫疾患増悪化に関与する2020

    • 著者名/発表者名
      本田真知子、斎藤芳郎、今 重之
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] カルノシン酸及びピシフェリン酸の加齢性疾患予防効果2020

    • 著者名/発表者名
      柴田 紗知、海切 弘子、桜井 奏慧、前原 昭次、浦 大樹、硎 澄仁、新井田 要、萱島 知子、味八木 茂、松原 主典、今 重之
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] 副作用軽減を期待できるメチマゾール類縁体を用いた自己免疫疾患抑制効果の検討2020

    • 著者名/発表者名
      福永 真実、西山 卓志、本田 真知子、町枝 臣成、今 重之
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] ネフロネクチンはCD4+T細胞内のROSを介したTh17とTregのバランス制御によってEAE増悪化に関与する2020

    • 著者名/発表者名
      本田真知子、斎藤芳郎、今 重之
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 細胞外基質ネフロネクチンのT細胞内の活性酸素種(ROS)介したTh17とTregのバランス制御による自己免疫疾患増悪化に関する検討2020

    • 著者名/発表者名
      本田真知子、斎藤芳郎、今 重之
    • 学会等名
      第59回日本薬学会中国四国支部学術大会

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公開日: 2021-12-27  

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