• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2021 年度 実績報告書

新たな阻害作用機序を示す次世代抗インテグリン薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K07492
研究機関福山大学

研究代表者

今 重之  福山大学, 薬学部, 教授 (90344499)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードインテグリン / スプライシングバリアント / 自己免疫疾患 / メチマゾール / Th17
研究実績の概要

α4 インテグリンとα9インテグリンは自己免疫疾患に関与するインテグリンであり、これらインテグリンに対する阻害剤は自己免疫疾患治療薬としての発展を期待できる。当研究室では、インテグリンとリガンドとの相互作用を完全には阻害しないインテグリン阻害剤としてα4 インテグリンスプライシングバリアント(α4SV)と抗甲状腺薬メマゾールを見出している。
α4SV結合分子としてTGF-βを同定した。α4SVによるTGF-βの影響を明らかにするため、TGF-βシグナルのレポーター分子PAI-1転写を指標としたルシフェラーゼアッセイを行った。その結果、α4SV の細胞添加によりPAI-1転写を抑制したことから、α4SV はTGF-β活性化を抑制する可能性を得た。さらにTGF-βは自己免疫疾患に関与するT 細胞サブセットTh17 分化に重要な因子であることから、α4SVによるTh17への関与を検討した。Th17が関与する自己免疫疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎マウスモデルEAEにα4SVを投与した結果、有意にEAEの病態スコアが改善し、Th17分化を抑制していることを明らかにした。
メチマゾールが、α9インテグリンスプライシングバリアントであるSFα9と相互作用するFMO4を介してα9インテグリン活性化を抑制していることを明らかにするため、FMO4をCrispr-Cas9でノックアウトさせた細胞を作製し、細胞接着試験を行った結果、FMOノックアウト細胞では、α9インテグリン依存性細胞接着を抑制することが分かった。
以上の結果から、α4SVはα4インテグリンとα9インテグリン両者との部分的な接着抑制のみならず、TGF-β機能抑制により自己免疫疾患に関わる可能性を得た。メチマゾールに関しては、α9インテグリンスプライシングバリアントと結合するFMO4機能をメチマゾールが抑制することで、α9インテグリン活性化抑制を介した、自己免疫疾患抑制に関与すると考えられた。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件)

  • [国際共同研究] University of Iowa/Department of Internal Medicine(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Iowa/Department of Internal Medicine
  • [国際共同研究] Harvard T. H. Chan/School of Public Health(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Harvard T. H. Chan/School of Public Health
  • [雑誌論文] Nephronectin influences EAE development by regulating the Th17/Treg balance via reactive oxygen species2022

    • 著者名/発表者名
      Honda M, Segawa T, Ishikawa K, Maeda M, Saito Y, Kon S.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Cell Physiol .

      巻: 322(4) ページ: C699-C711

    • DOI

      10.1152/ajpcell.00376.2021.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] VCAM1-α4β1 integrin interaction mediates interstitial tissue reconstruction in 3-D re-aggregate culture of dissociated prepubertal mouse testicular cells2021

    • 著者名/発表者名
      Abe K, Kon S, Kameyama H, Zhang J, Morohashi KI, Shimamura K, Abe SI.
    • 雑誌名

      Sci Rep .

      巻: 18332 ページ: 18332.

    • DOI

      10.1038/s41598-021-97729-y.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Integrin α9 regulates smooth muscle cell phenotype switching and vascular remodeling2021

    • 著者名/発表者名
      Jain M, Dev R, Doddapattar P, Kon S, Dhanesha N, Chauhan AK.
    • 雑誌名

      JCI Insight.

      巻: 6(10) ページ: e147134.

    • DOI

      10.1161/CIRCRESAHA.120.316659.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] トロンビン切断型ネフロネクチンはα4、α9、β7インテグリン発現細胞と接着する2021

    • 著者名/発表者名
      本田 真知子、今 重之
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [学会発表] 酒粕および酒粕含有成分による抗ストレス効果の検討2021

    • 著者名/発表者名
      石川 裕菜、高砂 みゆき、今 重之、柴田 紗知
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [学会発表] 細胞外基質ネフロネクチンに対する中和抗体はDSS誘導大腸炎を増悪化させる2021

    • 著者名/発表者名
      髙原 千穂、柴田 紗知、本田 真知子、髙山 健人、今 重之
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [学会発表] 食品機能成分による肺がん転移予防効果2021

    • 著者名/発表者名
      柴田 紗知、高砂 みゆき、石川 裕菜、田中 音寿、山田 康平、今 重之
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [学会発表] トロンビン切断型ネフロネクチンは新たなインテグリン結合能を獲得する2021

    • 著者名/発表者名
      本田 真知子, 今 重之
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会

URL: 

公開日: 2022-12-28  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi