骨肉腫マウスモデルを用いた悪性腫瘍の発症・進展におけるCD109の発現意義の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07503
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 三井 伸二 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80646505)
• 研究分担者: 高橋 雅英 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (40183446)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: CD109 / 骨肉腫 / 骨芽細胞 / 間葉系幹細胞

研究実績の概要

GPIアンカー型膜タンパク質CD109は，扁平上皮癌・脳腫瘍・肺腺癌などの種々のヒト腫瘍組織で発現が増強し，これらの腫瘍の発症ないし進展を助長する分子として癌研究分野において注目されている．一方，マウスを用いた検討からCD109が骨代謝関連分子であることが明らかとなり，加えてヒト骨肉腫組織においてCD109が発現するとの結果が得られた．
以上の背景のもと，本研究ではCD109が腫瘍の発症・進展を助長するメカニズムを解明するため，骨肉腫細胞株およびヒト骨肉腫組織を用いた解析を行った．CD109がTGF-βシグナル系において抑制的に働くことが知られていることから，前年度までの解析として骨肉腫細胞株を用いたTGF-β1刺激実験を行ったが，CD109ノックダウン群とコントロール群の間に有意な差は認められなかった．そこで，骨代謝に関与するTGF-βスーパーファミリーとして，BMPに着目してさらなる検討を行った．すなわち骨肉腫細胞株MG-63に対してBMP-2による刺激を行い，ウエスタンブロッティングにより解析したところ，CD109ノックダウン群ではコントロール群に比してSMAD1/5/8のリン酸化が亢進することが明らかとなった．さらに，BMP-2存在下でin vitro wound healing assayを行ったところ，CD109ノックダウン群ではコントロール群に比べ細胞移動能の有意な低下が認められた．また，ヒト骨肉腫組織を用いた免疫組織化学的解析によりCD109の染色強度とリン酸化SMAD1/5/8の染色強度が負の相関を示すことが明らかとなった．
以上の結果から，CD109は骨肉腫においては他の多くの腫瘍と異なり，TGF-βシグナルではなくBMPシグナルを負に制御することが明らかとなり，また，BMPシグナルを介して骨肉腫の進展・増悪に関与していることが示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics. (2022)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Mizutani Y, Esaki N, Ponik SM, Burkel BM, Weng L, Kuwata K, Masamune A, Ishihara S, Haga H, Kataoka K, Mii S, Shiraki Y, Ishikawa T, Ohno E, Kawashima H, Hirooka Y, Fujishiro M, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 41 ページ: 2764-2777
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02288-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Meflin-positive cancer-associated fibroblasts enhance tumor response to immune checkpoint blockade. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyai Y, Sugiyama D, Hase T, Asai N, Taki T, Nishida K, Fukui T, Chen-Yoshikawa TF, Kobayashi H, Mii S, Shiraki Y, Hasegawa Y, Nishikawa H, Ando Y, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Life Sci Alliance. 巻: 5 ページ: e202101230
  • DOI: 10.26508/lsa.202101230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Matrix remodeling-associated protein 8 is a marker of a subset of cancer-associated fibroblasts in pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ichihara R, Shiraki Y, Mizutani Y, Iida T, Miyai Y, Esaki N, Kato A, Mii S, Ando R, Hayashi M, Takami H, Fujii T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 72 ページ: 161-175
  • DOI: 10.1111/pin.13198
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Meflin defines mesenchymal stem cells and/or their early progenitors with multilineage differentiation capacity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara A, Kato K, Ishihara T, Kobayashi H, Asai N, Mii S, Shiraki Y, Miyai Y, Ando R, Mizutani Y, Iida T, Takefuji M, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 26 ページ: 495-512
  • DOI: 10.1111/gtc.12855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of serum/salivary exosomal Alix in patients with oral squamous cell carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi E, Sakakura H, Mii S, Yamamoto N, Hibi H, Asai M, Takahashi M.
  • 雑誌名: Oral Dis. 巻: 27 ページ: 439-447
  • DOI: 10.1111/odi.13565
  • 査読あり
• [備考] 腫瘍病理学 分子病理学分野
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/patho2/