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2020 年度 実施状況報告書

肝細胞と星細胞の相互作用がもたらすNASH病態ダイナミクス

研究課題

研究課題/領域番号 19K07509
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

内木 綾  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20509236)

研究分担者 野尻 俊輔  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (50381843)
高橋 智  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (60254281)
加藤 寛之  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (80791293)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード細胞間コミュニケーション / 疾患モデル / 肝線維化
研究実績の概要

非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) は急増し、肝癌に進展することから予防法の開発が望まれている。肝細胞ギャップ結合タンパクであるconnexin 32 (Cx32)をドミナントネガティブに阻害し、細胞間コミュニケーション能が低下したトランスジェニック(Tg)は、野生型 (Wt)ラットと比較して、化学物質に対する感受性が高い。昨年度、メタボリックシンドロームを随伴するNASHモデルを新たに確立することを目的として、 7週齢雄TgラットおよびWtラットに、high fat diet (HFD)とdimethylnitrosamine (DMN)を投与しNASHを惹起した。その結果、肝におけるNASH、線維化や前癌病変とともに、従来のメチオニン・コリン欠乏飼料を用いたNASHモデルでは見られない、肥満やインスリン抵抗性が誘導されることが明らかとなった。本年度は、このTg-HFD-DMNモデルを用いて、NASHの化学予防効果の検証が可能であるかを検証した。Tg-HFD-DMNモデルに対して、被験物質としてアントシアニンを豊富に含有する紫米抽出物を投与した結果、脂肪肝炎、肝線維化は有意に抑制され、このモデルの肝において遺伝子発現が上昇する炎症性サイトカイン(Tnfα, Tgfβ, Il1β, IL18, Ifnγ, Timp1, Timp2, Col1a1)とNF-κBおよびJNKシグナルの活性化に対する抑制効果を認めた。紫米抽出物投与群では、活性型肝星細胞が減少しており、肝線維化の抑制に関与していると考えられた。現在、HFDとDMNを投与したTgとWtラットの血清からエクソソームを抽出し、マイクロRNAの発現変化を検討している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、新規に樹立したNASHモデルにより、NASHの化学予防剤をスクリーニングできることが明らかになった。TgラットにおいてNASHが増悪する原因として、エクソソームを介した遺伝子発現調節を仮説に挙げており、それを検討するためのエクソソーム抽出と核酸抽出は完了している。

今後の研究の推進方策

1.肝細胞エクソソームと星細胞による相互作用解析:Tg-HFD-DMNモデルの血清中エクソソームをマイクロアレイにより比較解析し、星細胞の活性化に関わる肝細胞エクソソーム因子を同定する。
2.WtラットNASH肝組織を用いたCx32免疫組織学的検討:NASHでは、肝細胞におけるCx32発現が低下することがわかってきた。WtラットのNASH肝組織を用いて、免疫染色によりCx32タンパク発現を経時的に観察することにより、NASHの進行過程のいずれの段階で発現が低下するのかを検討する。
3.ヒト肝細胞/星細胞の共培養実験:Cx32siRNAによりGJICを阻害したヒト肝細胞HepaRGと対照細胞に、TNFαによりアポトーシスを誘導する。それぞれヒト星
細胞LX-2と共培養を行い、活性型星細胞の誘導を比較する。

次年度使用額が生じた理由

エクソソーム遺伝子発現解析と免疫染色解析の一部を、来年度に行うこととした。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 2件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Cancer-Specific Targeting of Taurine-Upregulated Gene 1 Enhances the Effects of Chemotherapy in Pancreatic Cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Tasaki Yoshihiko、Suzuki Miho、Katsushima Keisuke、Shinjo Keiko、Iijima Kenta、Murofushi Yoshiteru、Naiki-Ito Aya、Hayashi Kazuki、Qiu Chenjie、Takahashi Akiko、Tanaka Yoko、Kawaguchi Tokuichi、Sugawara Minoru、Kataoka Tomoya、Naito Mitsuru、Miyata Kanjiro、Kataoka Kazunori、Noda Tetsuo、Gao Wentao、Kondo Yutaka
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 81 ページ: 1654~1666

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-20-3021

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] DPYD, down-regulated by the potentially chemopreventive agent luteolin, interacts with STAT3 in pancreatic cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Kato Hiroyuki、Naiki-Ito Aya、Suzuki Shugo、Inaguma Shingo、Komura Masayuki、Nakao Kenju、Naiki Taku、Kachi Kenta、Kato Akihisa、Matsuo Yoichi、Takahashi Satoru
    • 雑誌名

      Carcinogenesis

      巻: in press ページ: -

    • DOI

      10.1093/carcin/bgab017

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cell proliferation of rat bladder urothelium induced by nicotine is suppressed by the NADPH oxidase inhibitor, apocynin2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Shugo、Cohen Samuel M.、Arnold Lora L.、Pennington Karen L.、Gi Min、Kato Hiroyuki、Naiki Taku、Naiki-Ito Aya、Wanibuchi Hideki、Takahashi Satoru
    • 雑誌名

      Toxicology Letters

      巻: 336 ページ: 32~38

    • DOI

      10.1016/j.toxlet.2020.11.005

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of γ-H2AX as a biomarker for detection of bladder carcinogens in F344 rats2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Shugo、Gi Min、Toyoda Takeshi、Kato Hiroyuki、Naiki-Ito Aya、Kakehashi Anna、Ogawa Kumiko、Takahashi Satoru、Wanibuchi Hideki
    • 雑誌名

      Journal of Toxicologic Pathology

      巻: 33 ページ: 279~285

    • DOI

      10.1293/tox.2020-0038

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparative carcinogenicity study of a thick, straight-type and a thin, tangled-type multi-walled carbon nanotube administered by intra-tracheal instillation in the rat2020

    • 著者名/発表者名
      Saleh Dina Mourad、Alexander William T.、Numano Takamasa、Ahmed Omnia Hosny Mohamed、Gunasekaran Sivagami、Alexander David B.、Abdelgied Mohamed、El-Gazzar Ahmed M.、Takase Hiroshi、Xu Jiegou、Naiki-Ito Aya、Takahashi Satoru、Hirose Akihiko、Ohnishi Makoto、Kanno Jun、Tsuda Hiroyuki
    • 雑誌名

      Particle and Fibre Toxicology

      巻: 17 ページ: 48

    • DOI

      10.1186/s12989-020-00382-y

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A novel model of non-alcoholic steatohepatitis with fibrosis and carcinogenesis in connexin 32 dominant-negative transgenic rats2020

    • 著者名/発表者名
      Naiki-Ito Aya、Kato Hiroyuki、Naiki Taku、Yeewa Ranchana、Aoyama Yoshinaga、Nagayasu Yuko、Suzuki Shugo、Inaguma Shingo、Takahashi Satoru
    • 雑誌名

      Archives of Toxicology

      巻: 94 ページ: 4085~4097

    • DOI

      10.1007/s00204-020-02873-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The standard form of CD44 as a marker for invasion of encapsulated papillary carcinoma of the breast2020

    • 著者名/発表者名
      Kato Hiroyuki、Naiki‐Ito Aya、Yamada Takehiro、Suzuki Shugo、Yamashita Yoriko、Inaguma Shingo、Kondo Naoto、Wanifuchi‐Endo Yumi、Toyama Tatsuya、Takahashi Satoru
    • 雑誌名

      Pathology International

      巻: 70 ページ: 835~843

    • DOI

      10.1111/pin.13001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dehydrozingerone, a Curcumin Analog, as a Potential Anti-Prostate Cancer Inhibitor In Vitro and In Vivo2020

    • 著者名/発表者名
      Mapoung Sariya、Suzuki Shugo、Fuji Satoshi、Naiki-Ito Aya、Kato Hiroyuki、Yodkeeree Supachai、Sakorn Natee、Ovatlarnporn Chitchamai、Takahashi Satoru、Limtrakul (Dejkriengkraikul) Pornngarm
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 25 ページ: 2737~2737

    • DOI

      10.3390/molecules25122737

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Selective lysine‐specific demethylase 1 inhibitor, NCL1, could cause testicular toxicity via the regulation of apoptosis2020

    • 著者名/発表者名
      Nozaki Satoshi、Naiki Taku、Naiki‐Ito Aya、Iwatsuki Shoichiro、Takeda Tomoki、Etani Toshiki、Nagai Takashi、Iida Keitaro、Kato Hiroyuki、Suzuki Takayoshi、Takahashi Satoru、Umemoto Yukihiro、Yasui Takahiro
    • 雑誌名

      Andrology

      巻: 8 ページ: 1895~1906

    • DOI

      10.1111/andr.12846

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] LuteolinはmTORシグナルとp21発現の制御により膀胱発がんを抑制する2021

    • 著者名/発表者名
      内木綾、加藤寛之、小村理行、髙橋智
    • 学会等名
      第37回日本毒性病理学会
  • [学会発表] MiR-8080はandrogen receptorスプライスバリアントの発現低下により去勢抵抗性前立腺癌を抑制する2020

    • 著者名/発表者名
      内木綾、加藤寛之、稲熊真悟、山下依子、髙橋智
    • 学会等名
      第109回日本病理学会
  • [学会発表] Cancer chemoprevention by antioxidant luteolin2020

    • 著者名/発表者名
      Aya Naiki-Ito, Hiroyuki Kato, Taku Naiki, Satoru Takahashi
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 酸化ストレスから見た発癌機序の分子病理学的解析と臨床応用への試み2020

    • 著者名/発表者名
      内木綾
    • 学会等名
      第66回日本病理学会秋期特別総会
    • 招待講演

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公開日: 2021-12-27  

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