| 研究課題/領域番号 |
19K07535
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分49050:細菌学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
紙谷 尚子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (40279352)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| キーワード | ピロリ菌 / CagA / BRCA1 / DNA二本鎖切断 / 胃癌 |
|---|
| 研究成果の概要 |
CagA蛋白質を産生するピロリ菌感染は胃癌発症の最大の危険因子である。CagAはヒト胃上皮細胞細胞内でPAR1bキナーゼに結合しキナーゼ活性を抑制する。本研究では、CagAが宿主ゲノムに重篤なDNA損傷であるDNA二本鎖切断(DSB)を誘発 することを見出した。その分子機序として、CagAはPAR1bを抑制することによってBRCA1のリン酸化を阻害した。BRCA1リン酸化は核移行に必須であり、CagAがBRCA1の核移行を阻害 する結果、DNA複製フォークが不安定化されDSBが誘導された。従って、CagAはPAR1b抑制を介して一過性BRCAnessを誘導することが示された。
|
| 自由記述の分野 |
感染腫瘍学
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
日本人の胃癌患者の99％はcagA陽性ピロリ菌感染者である。ピロリ菌は産生したCagA蛋白質を胃上皮細胞内に直接注入する。本研究では、CagAがPAR1bを抑制することによりBRCA1の核移行を阻害し、宿主ゲノムにDNA二本鎖切断を誘導することを見出した。BRCA1遺伝子は不活化変異により遺伝性乳癌・卵巣癌の原因となる癌抑制遺伝子である。胃癌ではBRCA1変異は殆ど見られないが、ゲノム解析からBRCA1不活化変異を有する癌と同じ変異パターンが生じていることが報告されている。本研究成果から、ピロリ菌CagAが一過性BRCAnessを引き起こし細胞癌化を促すことが示唆される。
|
