研究課題
腸管に豊富に存在するTGF-βはIgAおよびIgG2bへのクラススイッチに必須のサイトカインであるが、同所ではIgAクラススイッチが優位に誘導される。本研究では、クラススイッチの誘導部位である腸管関連リンパ組織(GALT; パイエル板と盲腸リンパ節)におけるTGF-β依存性クラススイッチの分子基盤を明らかにする。この目的のため、申請者はGALTに固有の樹状細胞とそれらを取り巻く微小環境およびその構築機構に注目した。昨年度までの検討から、パイエル板では、IgAクラススイッチが効率的に誘導されるのに対して、IgG2bクラススイッチはほとんど誘導されないこと、またこの結果と相関するように、IgAクラススイッチを促す粘膜組織に固有の樹状細胞サブセットが高頻度に存在することを見出している。本年度は、GALTにおけるTGF-βシグナルに着目して検討を試みた。GALT間における潜在型TGF-βの発現レベルを比較したところ、同発現レベルに違いは認められなかった。また、ナイーブB細胞、IgA+B細胞、およびIgG2b+B細胞におけるII型TGF-β受容体の発現レベルもB細胞サブセット間で同程度であった。これらの結果は、GALT間におけるTGF-β依存性クラススイッチの方向性の違いは、潜在型TGF-βの生産能およびその受容能に依存しないことを示している。次に、TGF-β依存性クラススイッチの方向性を決定するGALTに固有の微小環境、特にサイトカイン環境を明らかにする目的で、同所で高発現するサイトカインの同定を試みた。その結果、パイエル板ではIgAクラススイッチに特化した樹状細胞の分化を促すサイトカインの生産レベルが亢進していることを見出した。これらの結果は、GALT間では異なるサイトカイン環境が構築されており、それがTGF-β依存性クラススイッチの方向性に影響することを示唆している。
2: おおむね順調に進展している
研究実績の項で述べたように、GALT間におけるTGF-β依存性クラススイッチの方向性の違いは樹状細胞の質的な違いによるものであり、樹状細胞の機能は同所のサイトカイン環境によって付与されていることを示唆する結果が得られた。その一方で、GALT間における潜在型TGF-βの発現レベルおよびB細胞のTGF-β受容体の発現レベルに違いはないという事実も明らかになった。しかしながら、同クラススイッチの方向性を決定づける上でTGF-βの重要性は排除できない。事実、活性化型TGF-βの局所濃度がTGF-β依存性クラススイッチの方向性を決定する一因であることや、パイエル板の上皮下ドーム領域に局在する樹状細胞サブセットは潜在型から活性化型への変換を促すインテグリンαvβ8を選択的に発現していることが報告されている。ゆえに、樹状細胞に活性化型TGF-βを生み出す能力を付与する場と考えられるGALTのサイトカイン環境の構築機構の解明は重要である。この点は、来年度の研究課題として遂行する。これらの観点から、研究の進捗状況は「おおむね順調に進展している」と判断した。
今後は、樹状細胞に腸管固有の機能を付与するGALTのサイトカイン環境の構築機構を明らかにする。この候補因子として、申請者はGALT内部に存在する腸内細菌(共生細菌)を標的として検討を試みる。具体的には、パイエル板内部に存在し、IgAクラススイッチを選択的に誘導することが報告されているAlcaligenesに着目する。本菌の頻度をTGF-β依存性クラススイッチの方向性の異なるGALT間で比較し、サイトカイン環境の構築における共生細菌の関与の可能性について検討をおこなう。TGF-βによるIgA+B細胞あるいはIgG2b+B細胞への運命決定は、活性化型TGF-βの局所濃度にも依存する。潜在型TGF-βを活性型に変換するαvβ8+樹状細胞サブセットの頻度を比較することで、GALTにおける活性化型への変換効率に基づいた、局所濃度の高低を推測することが可能となる。また、αvβ8+樹状細胞サブセットと昨年度見出したIgAクラススイッチに特化した樹状細胞サブセットとの関連性についても明らかにする予定である。
最終年度(2021年度)に外部受託解析と論文投稿を予定しているため。
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Biochemical and Biophysical Research Communications
巻: 534 ページ: 624～631
10.1016/j.bbrc.2020.11.030
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