抑制型免疫受容体が内因性脂質変化を感知して誘導する新たな免疫応答制御機構の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07623
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 本園 千尋 熊本大学, ヒトレトロウイルス学共同研究センター, 講師 (10642910)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 免疫受容体 / 抑制型受容体 / 結核菌

研究実績の概要

免疫系において免疫受容体は異物を感知し、シグナル伝達を介して適切な免疫応答を誘導することで生体防御に重要な役割を果たしている。免疫応答は活性型免疫受容体を介した活性化シグナルとそれを制御する抑制性シグナルとの正負のバランスによって適切に調節されていることから、活性型免疫受容体だけでなく、 抑制型免疫受容体も生体の恒常性維持に重要な役割を果たしていると考えられている。しかしながら、活性型免疫受容体に比べてその機能は未だ不明な点が多い。これまでの研究において、抑制型免疫受容体の一つが異常な細胞で発現が増加する脂質成分をリガンドとして認識することを明らかにした。本研究では、抑制型免疫受容体を内因性脂質の変化を生体の異常を知らせるリガンドとして捉え、抑制型免疫受容体を介して宿主の免疫応答制御に関わっているか否か解明することを目的としている。これまで内因性脂質リガンドを認識する抑制型免疫受容体が、新たリガンドとして結核菌由来の脂質成分をも認識することを見出し、そのリガンド構造についても同定することに成功した。大変興味深いことに、リガンドの構造は異なっていた。このことは、１つの抑制性受容体が外因性ならびに内因性の異なった脂質リガンドを認識することで、免疫応答の抑制化に寄与していることが示唆された。今年度は抑制性受容体欠損マウスを用いて結核菌感染実験を行った。その結果、菌量については有意な差が認められなかったが、感染後の結核菌タンパク質による再刺激により、抑制性受容体欠損マウスにおいてT細胞応答が増強されることが明らかになった。そこでBCGワクチン接種後の二次応答について調べたところ、顕著に増強することが明らかになった。以上から、この抑制型受容体の認識を阻害することでワクチンの作用を向上出来る可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Weizmann Institute of Science(イスラエル)
  • 国名: イスラエル
  • 外国機関名: Weizmann Institute of Science
• [国際共同研究] Victoria University of Wellington(ニュージーランド)
  • 国名: ニュージーランド
  • 外国機関名: Victoria University of Wellington
• [雑誌論文] The SARS-CoV-2 Lambda variant exhibits enhanced infectivity and immune resistance. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura I, Kosugi Y, Wu J, Zahradnik J, Yamasoba D, Butlertanaka E, Tanaka Y, Uriu K, Liu Y, Morizako N, Shirakawa K, Kazuma Y, Nomura R, Horisawa Y, Tokunaga, Ueno T, Takaori-Kondo A, Schreiber G, Arase H, The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, Motozono C, Saito A, Nakagawa S, Sato K
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 ページ: 110218
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110218
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Resistance of SARS-CoV-2 variants to neutralization by antibodies induced in convalescent patients with COVID-19. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaku, Y., Kuwata*, T., Zahid, HM., Hashiguchi, T., Noda, T., Kuramoto, N., Biswas, S., Matsumoto, K., Shimizu, M., 8名, Motozono, C., Toyoda, M., Takahashi, H., Kishi, H., Fujii, K., Tatsuke, T., Ikeda, T., Maeda, Y., Ueno, T., Koyanagi, Y., Iwagoe, H., Matsushita, S*
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 ページ: 109385
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 spike L452R variant evades cellular immunity and increases infectivity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Motozono, C., Toyoda., M, Zahradnik, J., Saito, A., Nasser, H., Tan, TS., Ngare, I., Kimura, I., Uriu, K., Kosugi, Y., Yue, Y, Shimizu., R, Ito, J., Torii, S., 6名, Fukuhara, T., Matsuura, Y., Schreiber, G., Ikeda, T*., Nakagawa, S*., Ueno, T*., Sato, K*
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 29 ページ: 1124-1136
  • DOI: 10.1016/j.chom.2021.06.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Trehalose diamide glycolipids augment antigen-specific antibody responses in a Mincle-dependent manner. (2021)
  • 著者名/発表者名: Lynch, AT., Motozono, C., Foster, AJ., Kodar, K., Dangerfield, EM., Yamasaki, S., Wedlock, DN., Timmer, MSM., Stocker, BL.
  • 雑誌名: Bioorg Chem. 巻: 110 ページ: 104747
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2021.104747
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The effects of 5-OP-RU stereochemistry on its stability and MAIT-MR1 axis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka T., Motozono C., Hattori A., Kakeya H., Yamasaki S., Oishi S., Ohno H., Inuki S*.
  • 雑誌名: Chembiochem. 巻: 22 ページ: 672-678
  • DOI: 10.1002/cbic.202000466
  • 査読あり
• [学会発表] SARS-CoV-2 spike L452R and Y453F variants confer escape from immunodominant HLA-A24-restricted T cell recognition (2021)
  • 著者名/発表者名: Motozono C, Hamana H, Udaka K, Kishi H, Ueno T
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 新型コロナウイルス L452R変異はHLA-A24拘束性T細胞の認識から逃避する (2021)
  • 著者名/発表者名: 本園千尋、浜名洋、Isaac Ngare、豊田真子、Toong Seng Ta、宇高恵子、岸裕幸、佐藤佳、上野貴将
  • 学会等名: 第68回 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] フローサイトメトリーを基盤とした新型コロナウイルス特異的T細胞の検出と機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本園千尋，Isaac Ngare，上野貴将
  • 学会等名: 第31回日本サイトメトリー学会学術集会
• [備考] 熊本大学ヒトレトロウイルス学共同研究センター感染免疫学分野
  • URL: https://caids-kumamoto-u.wixsite.com/ueno-lab