研究課題
コレラ毒素(Cholera toxin: CT)は毒素活性を有するAサブユニットと、糖脂質GM1に結合しCTの細胞内導入に関わるBサブユニット(CTB)から構成される。CTは毒性がある一方で、免疫増強(アジュバント)活性があることも知られている。しかし、免疫アジュバント活性の分子機序は不明な部分が多い。我々はこれまで、CTBがマウスの腹腔に常在するマクロファージ(腹腔マクロファージ）に作用し、炎症性サイトカインIL-1βの産生を誘導すること、この誘導にGM1を介したCTBの細胞内侵入が必要であることを明らかにしてきた(Int Immunol, 2019)。そこで次に、CTBがどのようにIL-1β産生を誘導するのかが重要になる。本研究では、CTBによるIL-1β産生誘導機構の解明を目指す。令和元年度では、CTB刺激した腹腔マクロファージの遺伝子発現を網羅的に解析し、CTBがGM1依存的に小胞体ストレス応答関連遺伝子群の発現を誘導することを見出した。令和2年度では、腹腔マクロファージにおけるCTBの細胞内局在を解析し、CTBがGM1依存的に小胞体に到達し、小胞体ストレスセンサーIRE1αと共局在することを明らかにした。令和3年度ではIRE1α分子がCTBによる応答に関与するかどうかを検討するため、IRE1α欠損マウスを用いて検討を行った。IRE1α欠損腹腔マクロファージにおいて、コントロールと比べ、CTBによるXBP1 mRNAのスプライシングおよびIL-1β産生誘導が有意に障害されていた。以上の結果から、生体内のマクロファージにおいてCTBはGM1依存的に細胞内に侵入後小胞体に到達し、小胞体ストレスセンサーIRE1αを活性化すること、この活性化がIL-1β産生誘導に関与することが明らかとなった。
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