腎臓の機能不全を起因とするがん進展メカニズムの解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07639
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 梶原 健太郎 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (30581102)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: がん / 腎臓 / 代償性肥大 / 脂質ラフト / CDCP1

研究実績の概要

腎がんの罹患率、死亡率はともに増加傾向にあるが、腎がんの発症、悪性化に至る分子メカニズムの全体像は不明のままである。そこで腎臓の異常を起因とするがん発生に注目して解析を進めたところ、腎臓の組織修復に関わるタンパク質としてCDCP1を新たに同定した。このCDCP1は幹細胞マーカーとしての報告があるが、様々な疾患時に発現が亢進するだけでなく、腎がんの患者においても亢進が認められており、予後不良とも関連が認められている。しかし、CDCP1が「腎臓の修復」と「腎がんの進展」にどのように関与しているか不明である。そこで本研究では、CDCP1の二面性を分子レベルで明らかにして、腎がん発症の理解と抑制を目指した基礎研究を展開した。具体的には、CDCP1と協調的に機能する肝細胞増殖因子（HGF）の受容体Metとの関連を軸に、マウス個体レベル、がん細胞レベルでの解析を実施した。
腎臓の修復と機能維持： CDCP1はマウス腎臓の近位尿細管に発現しており、代償性肥大の促進に関わることを明らかにした。さらに、その過程にはHGF-Metを介したSTAT3-MMP経路の活性化による細胞増殖と細胞外環境の再編成が重要であることを明らかにした。
腎がんの進展と悪性化： ヒトがん細胞の解析では、CDCP1は正常細胞集団内でのがん細胞の発生に関わることを明らかにした。さらに、HGF-Metの活性化によるSTAT3-MMP経路を介したがん細胞の浸潤にも重要であり、ヘテロながん細胞集団内においては集団的浸潤に関与することを明らかにした。
以上の結果から、CDCP1はMetと協調して腎臓の効率的な修復を促すが、過剰に発現した場合にはがん発生や悪性化にも関与することを分子レベルで明らかにした。また、それらの現象にはCDCP1-Metの協調制御が重要であり、治療ターゲットになる可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] SRC kinase activator CDCP1 promotes hepatocyte growth factor?induced cell migration/invasion of a subset of breast cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawase Naoyuki、Sugihara Atsuya、Kajiwara Kentaro、Hiroshima Michio、Akamatsu Kanako、Nada Shigeyuki、Matsumoto Kunio、Ueda Masahiro、Okada Masato
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 ページ: 101630～101630
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101630
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secretory glycoprotein NS1 plays a crucial role in the particle formation of flaviviruses (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamura Tomokazu、Torii Shiho、Kajiwara Kentaro、Anzai Itsuki、Fujioka Yoichiro、Noda Kisho、Taguwa Shuhei、Morioka Yuhei、Suzuki Rigel、Fauzyah Yuzy、Ono Chikako、Ohba Yusuke、Okada Masato、Fukuhara Takasuke、Matsuura Yoshiharu
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 18 ページ: e1010593
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1010593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Src activation in lipid rafts confers epithelial cells with invasive potential to escape from apical extrusion during cell competition (2022)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara Kentaro、Chen Ping-Kuan、Abe Yuichi、Okuda Satoru、Kon Shunsuke、Adachi Jun、Tomonaga Takeshi、Fujita Yasuyuki、Okada Masato
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 32 ページ: 3460～3476.e6
  • DOI: 10.1016/j.cub.2022.06.038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 生体維持の仕組みを悪用するがん細胞 (2023)
  • 著者名/発表者名: 梶原健太郎
  • 学会等名: 愛媛大学応用化学セミナーミニシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] がん悪性化に関わる増殖因子シグナルの制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 梶原健太郎
  • 学会等名: 令和3年度金沢大学がん進展制御研究所 共同利用・共同研究拠点研究成果報告会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞膜を舞台にしたシグナル伝達の制御メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 梶原健太郎
  • 学会等名: 第12回シグナルネットワーク研究会
• [備考] 腎臓切除後の代償性肥大の仕組みを解明（大阪大学）
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2021/20210211_2
• [備考] がん細胞の運命決定因子を同定（大阪大学）
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2022/20220709_1