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乳がんは、悪性化進展過程でLuminalからBasalへ細胞系譜を転換させることにより治療薬抵抗性を獲得し、治療を困難にしていると考えられる。しかし、乳がん悪性化進展過程で細胞系譜転換を起こすメカニズムは明らかになっていない。我々はこれまでに、Luminal、Basal細胞系譜間でスプライシングバリアントの発現パターンをスイッチさせている遺伝子NFYAを同定している。さらに、NFYAの各バリアントがLuminalからBasalへの細胞系譜転換を段階的に制御していることを明らかにした。しかし、NFYAバリアントの詳細な機能は不明である。本研究では、乳がん悪性化進展過程でのNFYAバリアントの詳細な機能を明らかにし、細胞系譜転換制御機構の解明を目指す。
本研究では、トリプルネガティブ乳がん細胞（SUM159細胞）において、NFYAを欠損させると、細胞増殖・スフィア形成能・腫瘍形成能が低下することを明らかにしてきた。さらに、NFYAが、脂肪酸合成系酵素（ACACAおよびFASN）の転写を直接制御することにより、脂肪酸合成、さらには脂肪酸β酸化によるエネルギー獲得を促進していることを明らかにした。
乳がん悪性化進展過程において、NFYAによる脂肪酸合成制御が生体内においても重要であることを明らかにするために、NFYAv1ノックアウトマウスと乳がんモデルマウスMMTV-PyMTマウスを交配させ、解析を行った。その結果、NFYAv1欠損は、乳がんの発症を優位に遅らせることが明らかとなった。さらに、発症した乳がん組織では、NFYAv1欠損が優位にFASNおよびACACAの発現を抑制していることも明らかにした。
これらの結果から、NFYAv1バリアントによる脂肪酸合成制御が、乳がん悪性化機構において重要な役割を担っていることが明らかになった。
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