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2022 年度 実績報告書

p53経路の破綻による腫瘍悪性化の解明と分子標的治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 19K07645
研究機関札幌医科大学

研究代表者

時野 隆至  札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワードがん抑制遺伝子 / p53
研究実績の概要

p53は最も重要な癌抑制遺伝子の一つであり,その機能メカニズムを解明するためには,p53の直接的な転写標的を探索する必要がある.私たちは,いくつかのロングノンコーディングRNA(lncRNA)がp53の直接的な転写標的であること,そして特定のlncRNAをノックダウンするとp53によるアポトーシスを調節することを明らかにした.今回,p53の次世代クロマチン免疫沈降シーケンスデータを解析した結果,lncRNAであるNEAT1がp53の直接的な転写標的であることを明らかにした.p53によるNEAT1誘導の抑制は,p53のがん細胞増殖抑制効果を減弱させ,さらに多くのlncRNAを含む遺伝子の転写を調節する.また,NEAT1の低発現は,いくつかのがんにおいて予後不良と関連している.これらの結果は,NEAT1の発現誘導がp53の癌抑制機能に寄与していることを示し,p53とNEAT1が転写ネットワークを構成し,様々な生体機能や癌抑制に貢献していることを示唆する.
NEAT1は,近年,新しいタイプの核内コンパートメントとして同定されたパラスペックルの必須構成要素である.本研究では,NEAT1の発現とp53の変異状態との関係を網羅的に解析した.興味深いことに,複数のがん組織におけるNEAT1発現に基づく生存率解析の結果,NEAT1発現量が多いp53野生型グループは予後が良好である一方,p53変異型グループでは予後不良またはNEAT1発現と生存率との間に相関がないことが確認された.
本研究結果は,NEAT1の腫瘍抑制作用がp53の機能に依存していることを示し,NEAT1がp53の腫瘍抑制機能をサポートしていることを示す前半の結果と一致する.具体的には,NEAT1は野生型p53が存在する場合にのみ腫瘍抑制作用を発揮するようであり,p53の機能が正常でない場合には,NEAT1ががんの進行を促進する可能性さえあることがわかった.これらの結果は,がんにおけるNEAT1の役割を解明する重要な手がかりとなる.

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] MYEOV overexpression induced by demethylation of its promoter contributes to pancreatic cancer progression via activation of the folate cycle/c-Myc/mTORC1 pathway2023

    • 著者名/発表者名
      Tange Shoichiro、Hirano Tomomi、Idogawa Masashi、Hirata Eishu、Imoto Issei、Tokino Takashi
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 23 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s12885-022-10433-6

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Multiomics identifies the link between intratumor steatosis and the exhausted tumor immune microenvironment in hepatocellular carcinoma2022

    • 著者名/発表者名
      Murai H, Kodama T, Maesaka K, Tange S, Motooka D, Suzuki Y, Shigematsu Y, Inamura K, Mise Y, Saiura A, Ono Y, Takahashi Y, Kawasaki Y, Iino S, Kobayashi S, Idogawa M, Tokino Takashi, Hashidate-Yoshida T, Shindou H, Miyazaki M,Imai Y,Tanaka S,Mita E,Ohkawa K,Hikita H,Sakamori R,Tatsumi T,Eguchi H,Morii E,Takehara T
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 77 ページ: 77~91

    • DOI

      10.1002/hep.32573

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [備考] 札幌医科大学 ゲノム医科学部門

    • URL

      https://web.sapmed.ac.jp/canmol/

URL: 

公開日: 2023-12-25  

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