| 研究課題/領域番号 |
19K07651
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
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研究代表者 |
中太 智義 公益財団法人がん研究会, がん研究所 がんエピゲノムプロジェクト, 研究員 (10364770)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | ERa / Breast cancer / Mutation / FoxA1 / NcoA2 / ATAC-seq / ChIP-seq / K303R |
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| 研究成果の概要 |
変異体ERα-K303Rを発現するMB453細胞のATAC/ChIP-seqにより、K303R及び野生型共に間接的にDNA結合FoxA1へ会合するが、K303Rのみその領域を活性化しNcoA2のFoxA1/DNA複合体への結合を促進することを明らかにし、新規乳がん悪性化モデルを提唱した。
一方、網羅的ルシフェラーゼアッセイにより機能異常性が示された変異体9種もMB453に導入、ATAC/ChIP-seqを行ったところ、恒常的活性化型変異体（Y537S等）同様の異常性を示すA86V/S463Pや、新規異常性（AP1転写因子領域への結合亢進と活性化）を呈するE247K/E380Qを発見した。
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| 自由記述の分野 |
遺伝子発現制御
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまで高頻度変異体ERαの解析によるがんの治療や診断への応用がすすんでいる。一方中程度以下の変異については、未解析かつがん化との関連性を統計学的に見出すことも難しい。本研究はこれらの問題点へ切り込むことを目的とし、ルシフェラーゼアッセイやNGS等の網羅的解析を行い、複数の変異体の異常性の有無と新規異常性について明らかにした。特に変異体K303Rの異常性の分子機構（NcoA2のFoxA1会合の促進）を解明、新規がん化機構の提唱を行った。同時に野生型ERαの間接的FoxA1への会合を発見、野生型ERaの新機能を発見した。以上、本研究はERaの新規機能とERα変異を有するがんの理解へつながった。
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