| 研究実績の概要 |
幹細胞はニッチと呼ばれる特殊な微小環境の中に存在する。治療後半年以内に致死的な再発を引き起こす膠芽腫において、血管や低酸素領域がグリオーマ幹細胞（Glioma stem cell, GSC）にとってニッチになりうることが報告された。しかし、ニッチの実態が充分に解明されておらず、有効な阻害方法も確立されていない。本研究ではGSCが構築する自律性ニッチ（GSC autonomous niche, GAuN）の成立条件、性質及び構成成分の解明を目指した。本年度では主に3つの解析を行った：
１．GAuN標的因子の絞り込み及び機能解析：前年度で同定した候補薬剤について構造解析並びに低濃度でのスクリーニングを行い、有効性の高い薬剤の更なる絞り込みを行った。その結果、14化合物から５化合物を選定し、ex vivoの効果検証実験を開始した。
２．GSCの阻害方法の確立：前項目の解析より浮かび上がったGAuN阻害剤について、ex vivoでの投与を行い、薬剤耐性の出現、併用療法の必要性について判断した。効果が高い薬剤でも一部の幹細胞が内因性の耐性を有することが明らかになったため、酸化的リン酸化阻害剤との併用投与の評価を開始した。さらに、得られた結果をGSCの解析にフィードバックし、標的となるGSCについても再度絞り込みを行った。
３．GAuN標的細胞の絞り込みと解析：薬剤耐性の原因となりうる内的因子同定のため、年齢による影響の解析から着手した。8週齢と28週齢のInk4a/Arf-/-マウスより神経幹細胞及びGSCを樹立し、GAuNの形成能力を比較した。28週齢マウス由来のGSCでは増殖能、腫瘍形成能とも不均一性が高く、自律性が高いGSCが多く含まれていた。得られた結果よりGAuNを形成する確率が年齢と共に上昇する可能性が示唆され、今後、その分子基盤の詳細な解析が必要であると考えられた。
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