|
我々が同定したmiR-17-92クラスターは、肺がんにおいて遺伝子増幅などにより過剰発現するmiRNAであり、標的遺伝子の発現制御を通じてがん細胞の生存および増殖に寄与することが知られている。近年我々はmiR-17-92クラスターの中でも中心的な役割を担っているmiR-20aに着目し、miR-20aによって制御されるlncRNAを探索し、機能未知の新規lncRNAを同定した。このlncRNAはp53の発現を抑制するlncRNAであることからTP53-inhibiting lncRNA (TILR)と命名し、その機能解析を進めてきた。前年度までの解析から、我々はTILR結合タンパク質としてPCBP2を同定し、p53の翻訳を抑制することを明らかにした。さらに、TILRはp53のタンパク質の安定性も制御することを見出していた。
本年度は、網羅的な遺伝子発現制御解析ならびにパスウェイ解析を行い、TILRがファンコーニ貧血関連遺伝子群の発現に必須の働きをすることを見出した。大変興味深いことに、TILRはFANCD2やFANCI、BRCA1/2といったファンコーニ貧血関連遺伝子の中でも特に中心的な機能を担う遺伝子の発現に必須であった。そこで、TILRの発現抑制とDNA損傷誘発剤を併用したところ、p53が著しく活性化することを見出した。さらに、このファンコーニ貧血関連遺伝子群の発現はp53によって抑制されていることを明らかにし、TILRを起点とするp53とファンコーニ貧血関連遺伝子群のフィードバック機構を解明した。以上の結果から、TILRはp53の翻訳とタンパク質の安定性の制御を通じてその発現量を適切に制御し、がん細胞の生存を制御するlncRNAであると考えられる。
|
