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2019 年度 実施状況報告書

(プロ)レニン受容体を介した膵管癌の進化メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K07690
研究機関香川大学

研究代表者

柴山 弓季  香川大学, 医学部, 研究員 (90401190)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード(プロ)レニン受容体 / 膵管癌 / ゲノム不安定性 / ドライバー遺伝子
研究実績の概要

本研究の目的は、(P)RR過剰発現ヒト膵管上皮細胞をもちいて膵管癌のゲノムの多様性をもたらす進化メカニズムを検証することである。2019年度の研究計画は,(P)RR過剰発現ヒト膵管上皮細胞を用いてヒト全ゲノム解析を実施し、染色体構造変異および体細胞突然変異を把握することである。
2019年度の研究実績は、以下の2点である。
1.ヒト全ゲノム解析に用いるため、由来の異なる3種類のヒト膵管上皮細胞(HPDE-1/E6E7, HPDE-6/E6E7, HPNE)を用いて(P)RR安定発現細胞を樹立するとともに、(P)RR発現量によるゲノムの多様性の相違を検証するために、(P)RR一過性発現細胞を樹立した。
2.(P)RR発現量によるゲノムの多様性の相違を調べるために、(P)RRを安定発現および一過性発現させたヒト膵管上皮細胞HPDE-1/E6E7細胞を用いて、ヒト全ゲノム解析を実施した。(P)RR一過性発現細胞と比較して、(P)RR安定発現細胞において体細胞突然変異数および染色体構造変異数の顕著な増大を認めた。このことは、ヒト膵管上皮細胞集団における(P)RR発現レベルがゲノム不安定性の増減に影響を与えることを意味する。(P)RR安定発現細胞では、非同義置換を生じた遺伝子が63個同定され、また染色体構造変異では、トータルで254個(転座:122, 逆位:63, 縦列重複:39, 欠失:30個)同定された。(P)RR安定発現によって、がんのドライバー遺伝子を格納したデータベースCOSMICに記載されている4つの体細胞突然変異(FGFR3, MLL3, BRIP1, MSH6)および5つの染色体構造変異(PDE4DIP, THRAP3, FANCD2, MDS1,CBL)を認めた。つまり、(P)RR安定発現はドライバー遺伝子に変異を生じる潜在性を持つことが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

由来が異なる3種類のヒト膵管上皮細胞を用いて、(P)RR安定発現細胞の樹立に成功するとともに、膵管癌の進化メカニズムの解析に必要な体細胞突然変異数および染色体構造変異数の顕著な増大を認めた。膵管癌の癌化メカニズムの解析において、(P)RR安定発現細胞が極めて妥当なモデル細胞であることが改めて検証出来たため。

今後の研究の推進方策

ヒト全ゲノム解析に必要な3種類の(P)RR安定発現細胞の継代数を20まで培養し、それらを用いてヒト全ゲノム解析を実施する。体細胞突然変異および染色体構造変異パターンの詳細な解析を実施したのち、得られたデータを基にして、ヒト膵管癌で提唱された進化パターンとの比較検討を行う。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] (Pro)renin receptor promotes colorectal cancer through the Wnt/beta-catenin signaling pathway despite constitutive pathway component mutations2019

    • 著者名/発表者名
      Wang, J, Shibayama, Y, Zhang, A, Ohsaki, H, Asano, E, Suzuki, Y, Kushida, Y, Kobara, H, Kato, K, Wang, Z, Nishiyama, A
    • 雑誌名

      Br. J. Cancer

      巻: 120 ページ: 229 - 237

    • DOI

      doi: 10.1038/s41416-018-0350-0

    • 査読あり
  • [学会発表] 藤森健司, 小川大輔, 鈴木健太, 河内雅章, 柴山弓季, 岡田真樹, 三宅啓介, 西山 成, 田宮 隆2019

    • 著者名/発表者名
      Molecular targeted therapy against (pro)renin receptor for glioblastoma
    • 学会等名
      第37回日本脳腫瘍学会
  • [学会発表] Effects of monoclonal antibodies against (pro)renin receptor in pancreatic ductal adenocarcinoma2019

    • 著者名/発表者名
      Rahman Asadur, 松山 誠, 海老原章郎, 柴山弓季, 鈴木文昭, 西山 成
    • 学会等名
      第29回日本循環薬理学会
  • [学会発表] Antiproliferative effects of monoclonal antibodies against (pro)renin receptor in pancreatic ductal adenocarcinoma2019

    • 著者名/発表者名
      Akira Nishiyama, Makoto Matsuyama, Yuki Shibayama, Akio Ebihara, Asadur Rahman
    • 学会等名
      Hypertension 2019 Scientific Sessions
    • 国際学会
  • [学会発表] 膠芽腫およびグリオーマ幹細胞に対する (Pro)renin receptorを標的とした分子治療の基礎的研究2019

    • 著者名/発表者名
      藤森健司, 小川大輔, 河内雅章, 柴山弓季, 岡田真樹, 三宅啓介, 西山 成, 田宮 隆
    • 学会等名
      第20回日本分子脳神経外科学会
  • [学会発表] プロレニン受容体をターゲットとした膵癌治療法の開発2019

    • 著者名/発表者名
      西山 成, 柴山弓季
    • 学会等名
      第92回日本内分泌学会学術総会
  • [学会発表] (プロ)レニン受容体の発現亢進によって生じるゲノム不安定性2019

    • 著者名/発表者名
      柴山弓季, 西山 成
    • 学会等名
      第92回日本内分泌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒト膵管上皮細胞における(プロ)レニン受容体発現の亢進は、クロマチンリモデラー発現の増大を介してゲノム不安定性を生じる2019

    • 著者名/発表者名
      柴山弓季, 西山 成
    • 学会等名
      第92回日本内分泌学会学術総会

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公開日: 2021-01-27  

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