| 研究課題/領域番号 |
19K07697
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| 研究機関 | 東洋大学 |
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研究代表者 |
椎崎 一宏 東洋大学, 生命科学部, 教授 (20391112)
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| 研究分担者 |
生田 統悟 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 研究員 (00262072)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | AhR / RAG2 / Kynurenine / IDO / 盲腸発がん |
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| 研究実績の概要 |
アリール炭化水素受容体AhRは外来化学物質に対するセンサーと考えられてきた一方で、近年では免疫系への役割が知られるようになってきた。我々はAhR遺伝子欠損マウス(AhR-KO)における盲腸自然発がんや複数回の妊娠出産後に見られる胎児死亡が免疫寛容の破綻によるものと考え、これらAhR-KOに見られる異常が自然免疫あるいは獲得免疫の抑制機構の減弱が原因であると仮説を立てた。そこで本研究では成熟T細胞および成熟B細胞への分化が起こらないRAG2遺伝子改変マウスとAhR-KOマウス、およびAhR-KOマウスのLPS高感受性に関わると考えられるIL-6遺伝子欠損マウスとAhR-KOマウスの二重欠損マウスを用いて、盲腸発がんおよび胎児死亡について検討した。結果としてRAG2/AhR二重欠損マウスでは盲腸における自然発がんは生じず、盲腸発がんが生じるための慢性的な炎症にはT細胞及びB細胞の分化、成熟が必要であることが示された。一方でIL-6/AhR二重欠損マウスではAhR-KOと同様な盲腸発がんが見られたことから、少なくともこの炎症反応についてIL-6の寄与は少ないと考えられた。また、AhRはリガンド依存性転写因子であることから、生体内でAhRを活性化する内因性リガンド、特に免疫寛容に関するリガンドを同定する必要がある。免疫寛容に関与するトリプトファン代謝物、キヌレニン(Kyn)はインドールジオキシゲナーゼ(IDO)が律速酵素となり産生されるが、近年このKyn遺伝子がAhRによって転写制御されていることが明らかとなった。そこでB16F10メラノーマ細胞についてAhR欠損細胞株を作成してマウスを用いた担癌実験を行ったところ、皮下への移植ではWtに比べ、AhR欠損細胞株では腫瘍の重量減少傾向が見られ、微静脈注射による移植では肺転移病巣数の有意な減少が認められた。
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