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2021 年度 実績報告書

MIT/TFEファミリー変異がんにおけるエンハンサーリプログラミングの意義

研究課題

研究課題/領域番号 19K07702
研究機関公益財団法人がん研究会

研究代表者

田中 美和  公益財団法人がん研究会, がん研究所 がんエピゲノムプロジェクト, 研究員 (70345883)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード骨軟部腫瘍 / 融合遺伝子 / スーパーエンハンサー / 血管新生 / MIT/TFEファミリー / マウスモデル / マイクロデバイス / ASPL-TFE3
研究実績の概要

本研究課題は、MIT/TFE ファミリー変異がん(胞巣状軟部肉腫(ASPS)、腎細胞がん(RCC)、悪性黒色腫)を対象疾患とし、ファミリー分子の変異によって生じるエンハンサーリプログラミングと発がん機構を明らかにすることを目標とした。
ASPSは主にAYA世代に発生する高転移性のがんである。ASPSの生体内での維持と転移には、腫瘍と血管の密接な相互作用が不可欠であるが、既存の抗がん剤やVEGF阻害剤の効果が乏しいことから、ASPSでの血管形成機構の解明が治療開発に最重要であると考えている。ASPSは全症例で融合遺伝子(ASPL-TFE3: AT3)の形成があり、これが発症原因である。これまでの我々の研究から、ASPSの血管新生には独自の機構があること、AT3の発現を抑制すると造腫瘍能を完全に失うこと、AT3の発現が血管関連遺伝子を制御するスーパーエンハンサー(SE)の形成に深く関わる結果を得ている。このことから、血管形成を規定するSEの同定とその標的遺伝子の発現抑制が治療開発に繋がると考えた。そこで最終年度は、AT3とエンハンサーとの特異的な相互作用、特にASPSの特徴である血管形成機構を明らかにすることで、発がんや血管新生の責任分子を標的とした治療法開発のシーズ獲得を目指した。具体的には、CRISPRエピゲノムスクリーニングにより、AT3が制御する発がんに必須なSEとその標的遺伝子を同定し、それらがASPSの発症や血管形成、転移においてどのような役割を担っているのかをマウスモデルとマイクロ流体デバイスを用いて解析を行った。その結果、同定したSEとその標的遺伝子は、腫瘍形成や血管新生の鍵となる分泌蛋白質の輸送に関わっていることが示唆された。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (4件) (うちオープンアクセス 4件、 査読あり 3件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] ASPSCR1-TFE3 orchestrates the angiogenic program of alveolar soft part sarcoma2022

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Miwa、Chuaychob Surachada、Homme Mizuki、Yamazaki Yukari、Lyu Ruyin、Yamashita Kyoko、Ae Keisuke、Matsumoto Seiichi、Maruyama Reo、Qu Wei、Miyagi Yohei、Yokokawa Ryuji、Nakamura Takuro
    • 雑誌名

      Research Square

      巻: 1 ページ: 1

    • DOI

      10.21203/rs.3.rs-1144566/v1

    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Three-dimensional tissue model in direct contact with an on-chip vascular bed enabled by removable membranes2022

    • 著者名/発表者名
      Kameda Yoshikazu、Chuaychob Surachada、Tanaka Miwa、Liu Yang、Okada Ryu、Fujimoto Kazuya、Nakamura Takuro、Yokokawa Ryuji
    • 雑誌名

      Lab on a Chip

      巻: 22 ページ: 641~651

    • DOI

      10.1039/d1lc00751c

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Trib1 promotes the development of acute myeloid leukemia in a Ts1Cje mouse model of Down syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshino Seiko、Tanaka Miwa、Sunami Yoshitaka、Takahara Tomoko、Yamazaki Yukari、Homme Mizuki、Niibori-Nambu Akiko、Osato Motomi、Minami Takashi、Ishihara Keiichi、Nakamura Takuro
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 36 ページ: 558~561

    • DOI

      10.1038/s41375-021-01384-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Modeling fusion gene‐associated sarcoma: Advantages for understanding sarcoma biology and pathology2021

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Miwa、Nakamura Takuro
    • 雑誌名

      Pathology International

      巻: 71 ページ: 643~654

    • DOI

      10.1111/pin.13142

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 骨軟部腫瘍の特性を規定するスーパーエンハンサー2021

    • 著者名/発表者名
      田中美和, 中村卓郎
    • 学会等名
      第110回日本病理学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 肉腫の血管形成における融合遺伝子とスーパーエンハンサーの相互作用2021

    • 著者名/発表者名
      田中美和, 中村卓郎
    • 学会等名
      先端モデル動物支援2021年度若手支援技術講習会
    • 招待講演
  • [学会発表] 間葉性軟骨肉腫の発症におけるHEY1-NCOA2をコアとした転写プログラムの重要性2021

    • 著者名/発表者名
      田中美和, 寺村易予, 本目みずき, 中村卓郎
    • 学会等名
      2021年度 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会

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公開日: 2022-12-28  

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