高悪性度肺神経内分泌腫瘍に対するStathmin1を標的とした新規治療法の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07726
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 清水 公裕 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90375535)
• 研究分担者: 矢島 俊樹 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20346852) ; 横堀 武彦 群馬大学, 未来先端研究機構, 准教授 (60420098) ; 中澤 世識 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (60791978) ; 調 憲 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025) ; 尾林 海 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (70726249) ; 永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073) [辞退] ; 渡部 隆義 千葉県がんセンター(研究所), がん研究開発グループ, 研究員 (60526060)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肺癌 / 神経内分泌腫瘍 / STMN1 / ピロールイミダゾームポリアミド / 小細胞癌

研究実績の概要

がん細胞にとっても微小管は細胞生存に重要であり、微小管を不安定化するStathmin 1 (STMN1)という癌特異的タンパクはがんマーカー、治療標的分子として注目されている。申請者および共同研究者はさまざまな固形癌で STMN1が過剰発現し、癌の進行、予後不良と関連すること、微小管標的タキサン系抗がん剤の耐性を誘導することをこれまでに報告してきた。その研究過程において、特に高悪性度肺神経内分泌腫瘍 [HGNET：大細胞神経内分泌癌 (LCNEC) +小細胞癌 (SCLC)] におけるSTMN1の発現が全癌腫の中で最も高く、さらにその発現は全症例、かつ腫瘍全体で均一に高いレベルであることを見出した。そこで本研究においては、高悪性度かつ難治性のHGNETに対してピロールイミダゾームポリアミド (PIP)化合物を用いてSTMN1を特異的に抑制する治療が新たな治療戦略として有用かを細胞・動物実験にて明らかにすることを目的に行った。PIP化合物はRNA干渉と同様に任意の遺伝子配列をターゲットとして設計可能な新規の標的遺伝子発現抑制ツールであり、RNA干渉の弱点である生体内での不安定性を克服し、特殊なデリバリーシステムなしに腫瘍内に取り込まれるという特徴を有する次世代の抗がん化合物である。
本研究では、STMN1PIP がHGNET細胞株の増殖、浸潤、抗がん剤感受性に与える影響を検討し、担癌モデルマウスに対してSTMN1特異的PIPとタキサン系抗がん剤を併用する意義を検討した.結果、併用群はコントロール群、STMN1単独群、タキサン系抗がん剤単独群と比較して有意な腫瘍サイズの縮小が観察された。また動物実験においてSTMN1PIP投与は体重減少など顕著な副作用は観察されず、難治性HGNETに対する治療ツール有望であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A Novel Strategy for the Diagnosis of Pulmonary High-Grade Neuroendocrine Tumor (2021)
  • 著者名/発表者名: Miura Kentaro、Shimizu Kimihiro、Ide Shogo、Mishima Shuji、Matsuoka Shunichiro、Takeda Tetsu、Eguchi Takashi、Hamanaka Kazutoshi、Uehara Takeshi
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 11 ページ: 1945～1945
  • DOI: 10.3390/diagnostics11111945
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著