| 研究課題/領域番号 |
19K07742
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| 研究機関 | 久留米大学 |
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研究代表者 |
山田 亮 久留米大学, 付置研究所, 教授 (50158177)
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| 研究分担者 |
和氣 加容子 久留米大学, 付置研究所, 助教 (40649597)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | HMGB1 / 腫瘍免疫 / ゲノム編集 / マウス / 免疫療法 / 腫瘍微小環境 |
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| 研究実績の概要 |
HMGB1は細胞死により核内から細胞外へ放出されるダメージ関連分子パターンである。申請者らの研究によりHMGB1は免疫抑制的に作用することが示唆されている一方で、自然免疫の惹起とそれに続く特異免疫応答の誘導に重要であるとも考えられており、「HMGB1が抗腫瘍免疫において善玉なのか？あるいは悪玉なのか？」は明確ではない。
そこで、本研究では、腫瘍由来HMGB1の役割を腫瘍免疫学の立場から明確にし、その成果のがん免疫療法への応用を目指している。昨年度はマウスの悪性黒色腫B16F10細胞よりゲノム編集によりHMGB1欠損細胞株を複数樹立し、これらのHMGB1欠損株をC57BL/6（B6）マウスの皮下に移植した場合、野生株に比べHMGB1欠損株の増殖が抑制されることを明らかにした。
本年度は両者の腫瘍形成能の違いの機序の解明を行った。ヌードマウスを用いた研究から宿主T細胞免疫系が関与していることが示唆されていたので、各種抗体の投与により、T細胞サブセットを除去したマウスにHMGB1欠損株及び野生株を移植し、腫瘍形成を比較検討した結果、CD8細胞除去により、HMGB1欠損株の増殖抑制は解除された。これらのことから、HMGB1ノックアウトにより細胞傷害性T細胞の誘導が促進されることが示唆された。腫瘍組織内における抗腫瘍免疫関連遺伝子750個の網羅的発現解析を行った結果、T細胞及びマクロファージ関連遺伝子の発現がHMGB1欠損株で亢進していた。次に病理組織標本を作製し、免疫組織化学染色を行った結果、HMGB1欠損株ではCD4 およびCD8T細胞や樹状細胞の腫瘍内浸潤が亢進していた。以上のことから、腫瘍由来のHMGB1はT細胞を介した抗腫瘍免疫を抑制していることが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、HMGB1欠損株と野生株における腫瘍形成能の違いの機序の解明を行った。その結果、①CD8細胞除去により、HMGB1欠損株の増殖抑制は解除されたことから、HMGB1ノックアウトにより細胞傷害性T細胞の誘導が促進されることが示唆された。②腫瘍組織内における抗腫瘍免疫関連遺伝子750個の網羅的発現解析を行った結果、T細胞及びマクロファージ関連遺伝子の発現がHMGB1欠損株で亢進していることが明らかとなった。③病理組織標本を作製し、免疫組織化学染色を行った結果、HMGB1欠損株ではCD4 およびCD8T細胞や樹状細胞の腫瘍内浸潤が亢進していることが明らかとなった。以上のことから、HMGB1欠損株と野生株における腫瘍形成能の違いの機序が解明された。
以上のことより、研究はおおむね計画通りに順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
HMGB1の治療への応用：
①HMGB1欠損株を野生型B16F10細胞と同時移植した場合の野生型細胞の腫瘍形成能について検討する。また、細胞傷害性T細胞誘導についても検討する。②ウイルスベクターを用いてHMGB1のノックアウトを行い、移植後の腫瘍増殖について検討する。③野生型細胞を移植・腫瘍形成後にウイルスベクターを用いてHMGB1のノックアウトを行い、腫瘍増殖を検討する。④免疫チェックポイント阻害療法との併用効果を検討する。
これらにより、HMGB1の治療への応用可能性を検討する。
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