| 研究課題/領域番号 |
19K07787
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
山口 佳之 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10230377)
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| 研究分担者 |
永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569)
谷岡 洋亮 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40775491)
堅田 洋佑 川崎医科大学, 医学部, 助教 (20716881)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 悪性腫瘍 / 化学療法 / 腫瘍遺伝学 / 大腸癌 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、1,000例を超える大腸癌組織と「オキサリプラチンを用いた逐次療法と併用療法にBevacizumabを加え比較検討を行った無作為ランダム化第III相臨床試験（C-cubed study）」の参加者から得られた大腸癌組織を対象に、免疫疲（Immunological 変異）の解析を行い、大腸癌進展速度（進展緩徐か否か）の推定が可能となるMolecular subtypeの同定を試みている。腫瘍進展速度が緩徐な進行再発大腸癌症例のMolecular phenotypeとして「MGMT（O6-methylguanine-DNA methyltransferase）不活性とフッ化ピリミジン系薬剤及びオキサリプラチン投与により誘導されるintermediatehypermutantphenotype大腸癌」を想定した。
現在までに、1000例の大腸癌症例を用い、MGMTメチル化とCD8細胞の関係の抽出を行っている。また、2020年以降は、MGMT promoterにメチル化を認めた大腸癌症例の化学療法施行前原発巣生検試料と化学療法施行後切除原発巣組織、転移巣組織から得られたDNAを用い、Tumor Mutation Burden（TMB）・Mutation signatureをNGSによる全エキソンシーケンス解析を行った。MGMT欠損（MGMTメチル化）癌は明らかにMGMT関連 G to A 変異の蓄積を認めているが、興味深いことに化学療法前後でmutational signature A から signature Cの割合が増えることが示された。詳細な解析では、化学療法前と後でTMBは変化させないが、明確にmutational signature を変化させる腫瘍の存在を認めている。現在、この群が腫瘍進展速度が緩徐な進行再発大腸癌トの仮説を立て検証を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
MGMT promoterにメチル化を認めた大腸癌症例の化学療法施行前原発巣生検試料と化学療法施行後切除原発巣組織、転移巣組織から得られたDNAを用いたNGS data の解析がやや遅れている。MGMT欠損を有する３症例の大腸成城粘膜、化学療法前の原発巣、化学療法後の原発巣、正常肝組織、化学療法前肝転移巣、化学療法後肝転移巣から得られたDNAを用い、HiSeq 2000 (Illumina, Inc)、CLC Genomics Workbench 6.5 (CLC bio A/S)を用い解析を行った。MGMT欠損を有する癌部は化学療法施行後に、mutational signature A から signature Cの割合が増えることが示されたが、TMBに変動は認めなかったところまでは解析を行った。このmutational signatureの変化がどのように化学療法の奏功や予後に影響を与えるかについての検証が遅れているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
2021年にオキサリプラチンを用いた逐次療法と併用療法にBevacizumabを加え比較検討を行った無作為ランダム化第III相臨床試験（C-cubed study）の生存期間のUpdateは終了した。また、その試験参加患者の腫瘍組織も再度集積を行っており、DNAからMGMTメチル化の検出をし終えているため、まずは、NGSデータを含め、これらデータの論文化を進める。MGMT欠損癌を化学療法をすることにより誘導されるmutational signature A から signature Cへ大きな変化を有する癌群をNGSを経ずに検出可能なバイオマーカーの探索を行う予定である。
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