腸内細菌叢の網羅的解析による肝細胞癌での抗PD-1抗体の治療効果予測因子の探索

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07788
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 鳥村 拓司 久留米大学, 付置研究所, 客員教授 (60197986)
• 研究分担者: 光山 慶一 久留米大学, 医学部, 教授 (20200066) ; 岩本 英希 久留米大学, 医学部, 助教 (40529541) ; 古賀 浩徳 久留米大学, 医学部, 教授 (90268855)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 腸内細菌叢 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 腫瘍免疫 / 肝細胞癌 / 抗腫瘍効果 / 血管新生抑制

研究実績の概要

基礎研究では、Hep55-1c.マウス肝癌細胞株を同系統のマウスに接種したモデルを用いた。治療開始24日目の腫瘍体積を各群間で比較した（n=5～6）。腫瘍体積は対照群で 1.562±0.28 cm3、抗PD-L1抗体+抗VEGD抗体群で 0.606±0.09 cm3、シンバイオティックス群(乳酸菌シロタ株 LcS及びビフィズス菌BY株 BbrY懸濁液)で1.173±0.35 cm3、 シンバイオティックス+抗PD-L1抗体+抗VEGF抗体群で0.339±0.14 cm3であり抗PD-L1抗体+抗VEGF抗体群で腫瘍体積が有意に低値を示した。シンバイオティクス摂取でもバイオティックス+抗PD-L1抗体+抗VEGF抗体群で腫瘍体積が有意に低値を示した。対照群とシンバイオティックス群及び抗PD-L1抗体+抗VEGF抗体群とシンバイオティックス+抗PD-L1抗体+抗VEGF抗体群では、シンバイオティックス群で腫瘍は縮小したが有意差はなかった。肝重量は各群間で有意差はなかった。腸内細菌叢はβ多様性の比較で違いが認められ、シンバイオティクスの摂取によって菌叢構成が変動したと考えられた。抗PD-L1抗体+抗VEGF抗体群で差はなかった。
臨床研究では、登録34例の平均生存期間は、13.7ヶ月であった。制御群(CR+PR;n=23)、非制御群(SD+PD;n=8)間での菌叢比較では多様性に差がなかった。菌の占有率ではAkkermansiaceae, Coriobacteriaceaeが制御群で多い傾向があり、AcidominococcaceaeとMonoglobaceaeは有意に多かった。Erysipelatoclostridiaeは非制御群で有意に多かった。Akkermansiaceaeが多い症例では優位に無増悪生存期間と全生存期間が延長していた。治療期間中に菌多様性の変化はなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor-derived insulin-like growth factor-binding protein-1 contributes to resistance of hepatocellular carcinoma to tyrosine kinase inhibitors. Cancer Communications. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Iwamoto H, Seki T, Nakamura T, Masuda A, Sakaue T, Tanaka T, Imamura Y, Niizeki T, Nakano M, Shimose S, Shirono T, Noda Y, Kamachi N, Sakai M, Morita K, Nakayama M, Yoshizumi T, Kuromatsu R, Yano H, Cao Y, Koga H, Torimura T.
  • 雑誌名: Cancer Communications. 巻: 43 ページ: 415-434
  • DOI: 10.1002/cac2.12411.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Beneficial Impact of MAFLD on Lenvatinib Treatment in Patients with Non-viral Hepatocellular Carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimose S, Hiraoka A, Casadei-Gardini A, Tsutsumi T, Nakano D, Iwamoto H, Tada F, Rimini M, Tanaka M, Torimura T, Suga H, Ohama H, Burgio V, Niizeki T, Moriyama E, Suzuki H, Shirono T, Noda Y, Kamachi N, Nakano M, Kuromatsu R, Koga H, Kawaguchi T.
  • 雑誌名: Hepatology Research. 巻: 53 ページ: 104-115
  • DOI: 10.1111/hepr.13843.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of Lenvatinib Combined with Transcatheter Intra-Arterial Therapies for Patients with Advanced-Stage of Hepatocellular Carcinoma: A Propensity Score Matching. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimose S, Iwamoto H, Niizeki T, Tanaka M, Shirono T, Moriyama E, Noda Y, Nakano M, Suga H, Kuromatsu R, Torimura T, Koga H, Kawaguchi T.
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences. 巻: 24 ページ: -
  • DOI: 10.3390/ijms241813715.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Practice Guidelines for Hepatocellular Carcinoma: The Japan Society of Hepatology 2021 version (5th JSH-HCC Guidelines) (2023)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Takemura N, Yamashita T, Watadani T, Kaibori M, Kubo S, Shimada M, Nagano H, Hatano E, Aikata H, Iijima H, Ueshima K, Ohkawa K, Genda T, Tsuchiya K, Torimura T, Ikeda M, Furuse J, Akahane M, Kobayashi S, Sakurai H, Takeda A, Murakami T, Motosugi U, Matsuyama Y, Kudo M, Tateishi R
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 53 ページ: 383
  • DOI: 10.1111/hepr.13892.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-PD-L1 antibodies promote cellular proliferation by activating the PD-L1-AXL signal relay in liver cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Koga H, Suzuki H, Iwamoto H, Sakaue T, Masuda A, Nakamura T, Akiba J, Yano H, Torimura T, Kawaguchi T.
  • 雑誌名: Hepatol Int. 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12072-023-10572-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The beneficial impact of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease on lenvatinib treatment in patients with non-viral hepatocellular carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimose S, Hiraoka A, Casadei-Gardini A, Tsutsumi T, Nakano D, Iwamoto H, Tada F, Rimini M, Tanaka M, Torimura T, Suga H, Ohama H, Burgio V, Niizeki T, Moriyama E, Suzuki H, Shirono T, Noda Y, Kamachi N, Nakano M, Kuromatsu R, Koga H, Kawaguchi T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 53 ページ: 104-115
  • DOI: 10.1111/hepr.13843.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kurume Med J. (2023)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Niizeki T, Fukutomi S, Shirono T, Shimose S, Iwamoto H, Kojima S, Kanno H, Uchino Y, Sasaki S, Shirahama N, Muroya D, Nomura Y, Akashi M, Nakayama G, Hirakawa Y, Sato T, Yoshitomi M, Sakai H, Hisaka T, Kakuma T, Koga H, Torimura T, Akagi Y, Okuda K.
  • 雑誌名: Kurume Med J. 巻: 68 ページ: 239-245
  • DOI: 10.2739/kurumemedj.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 諸条件下における進行肝細胞癌に対する薬物療法の最適治療を探る. (2023)
  • 著者名/発表者名: 本理恵、新関 敬、鳥村拓司.
  • 学会等名: JDDW 2023.