「私に近づくあなたは誰？」～嗅覚を介した社会的動機づけの形成機構の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07805
• 研究機関: 獨協医科大学
• 研究代表者: 甲斐 信行 獨協医科大学, 医学部, 助教 (50301750)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 社会的動機づけ / 社会性記憶 / 記憶の上書き / 記憶固定化 / ドパミン / セロトニン / 前嗅核 / 捕食者

研究実績の概要

コミュニケーションの際に個体が相手からの情報をもとに自らの行動を変化させたり相手を記憶しようとしたりする社会的動機づけが形成されるメカニズムは、まだ分かっていない。本研究ではラットを用いて、嗅覚情報の処理に関わる前嗅核を含めた神経回路が、社会的動機づけと社会性記憶の形成に果たす役割の解明に取り組んできた。これまでに報告者は、セロトニン神経の破壊とドパミン補充の両方の処置を受けたラット（モノアミン処置ラット）が他の個体に対して、捕食者に示す反応に似た強い忌避行動（ジャンプや逃走）を示すようになり、その際に前嗅核の神経活動が増加することを見出した。さらにモノアミン処置ラットが侵入者ラットに示す忌避行動に関連して神経活動が亢進する脳領域の網羅的な解析を行い、侵入者と出会った後のモノアミン処置ラットにおいて、神経活動の指標となるc-Fosタンパクの陽性細胞数の多い脳部位を調べた結果、前嗅核の中でも特に腹側尾側部（AOVP）において顕著なc-Fos陽性細胞数の増加を認めた。また、捕食者の刺激に対する防御行動に関わることが知られている視床下部から中脳にかけての脳部位においてもc-Fos陽性細胞数の有意な増加が認められた。さらに、AOVPを興奮性神経毒の注入により破壊されたモノアミン処置ラットでは、侵入者に対する忌避反応が非破壊群に比べて減弱した。当該年度は以上の結果を英語原著論文として”Brain Structure and Function”誌に投稿し受理された。また、昨年度より継続してAOVPのc-Fos陽性ニューロンの生化学的性質の解析を各種マーカー蛋白質との2重免疫染色法により行った。その結果、c-Fos陽性ニューロンはGABA作動性ニューロンではなく、カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII陽性であることが示され、興奮性の投射ニューロンである可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

研究代表者の所属大学（獨協医科大学）の基礎医学講座の組織改編に伴い、所属する研究室（解剖学（組織）教室）が令和3年の3月末をもって廃止されることになった。そのため研究代表者は、当該助成金によりこれまで行ってきたモノアミン作動性神経が前脳において記憶形成に果たす役割を動物の行動実験系を用いて明らかにする研究を継続するため、昨年度は学内において新たな所属先（先端医科学研究センター認知・記憶研究部門）を探し、異動を願い出て受理された。以上の研究環境変化により、当初計画していた（１）侵入者の刺激によってモノアミン処置ラットでc-Fos陽性になるAOVP細胞の神経化学的特長のより詳細な検討と、（２）AOVP細胞を脳内光刺激により選択的に活性化または非活性化できるラットの作成のうち、（１）については一定の進捗が見られたが、（２）については旧所属研究室の実験区域の使用制限が翌年度以降に見込まれたため着手に至らず、進捗が遅れている。

今後の研究の推進方策

今年度以降は、研究代表者の異動に伴う研究環境の変化を踏まえて、これまでの研究で明らかにしたAOVPの機能に対する関与が想定されている海馬において、モノアミン（特にドパミン）神経伝達が記憶強化に果たす役割の解明を行う。海馬から前嗅核への投射は、嗅覚を介した社会的認知やエピソード記憶に働くことがこれまでに示されている（Kim, J.C. et al., Nat Commun. 9:2735,2015）。また海馬には腹側被蓋野と青斑核からのドパミン神経の投射があり、どちらも記憶の保持に関与することが示されている（Dupret, D. et al., Nat Neurosci. 17:1658-60,2014; Morris, R.G.M. et al., Nature, 537,357-62,2016）。そこで今年度は、社会性記憶を含む快情動の記憶形成と保持を評価する場所嗜好性条件づけ（CPP）の行動実験系をマウスを用いて新たに立ち上げ、快情動によるエピソード記憶の強化にドパミン神経が果たす役割の解明に取り組む。

次年度使用額が生じた理由

昨年度において、研究代表者の所属大学の組織改編に伴い、所属する研究室が令和3年の3月末をもって廃止されることになり、旧所属研究室の実験区域の使用制限が翌年度以降に見込まれたために、当初行う予定であった実験の一部についてについて着手に至らず、当該助成金が生じた。
今年度においては、当該助成金により、行動実験を行うための実験室環境整備と装置、試薬の購入、及び実験に使用する遺伝子改変マウスの外部からの導入を行う計画である。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of aberrant agonistic behavior by a combination of serotonergic and dopaminergic manipulation in rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Kai Nobuyuki、Ueda Shuichi
  • 雑誌名: Brain Structure and Function 巻: 226 ページ: 1253～1267
  • DOI: 10.1007/s00429-021-02238-3
  • 査読あり