• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2021 年度 実績報告書

リソソームストレスにより誘導されるLRRK2活性化機構の解明と創薬への応用

研究課題

研究課題/領域番号 19K07816
研究機関東京大学

研究代表者

桑原 知樹  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (10533903)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードLRRK2 / リソソーム / Rab / リン酸化 / パーキンソン病 / αシヌクレイン
研究実績の概要

LRRK2はパーキンソン病(PD)の主要な病因遺伝子の産物であり、細胞内で一部のRab(Rab8, Rab10など)をリン酸化するキナーゼである。LRRK2のRabリン酸化活性はPDにおいて上昇していることが示唆されており、本研究ではその活性調節機構に着目して解析を進めてきた。これまでに、LRRK2のRabリン酸化活性が細胞へのリソソームストレス負荷時に上昇すること、その上昇はLRRK2の酵素としての活性上昇とは異なることを確認し、本研究の2年次に論文として発表した(Kuwahara et al, Neurobiol Dis 2020)。最終年度はさらにLRRK2活性化を制御する上流因子の探索を行い、オートファジーに関わるLC3結合系因子群と、その一部の上流因子の関与を見出すとともに、既知のLRRK2活性制御因子Rab29の関与についてより詳細に明らかにした。
また、LRRK2活性化によって制御される新規リソソーム分泌現象のメカニズム解明と阻害剤探索のため、2年次までに簡便・高感度なリソソーム分泌アッセイ系を確立し、最終年度には既知薬理活性化合物を対象とした化合物スクリーニングを開始した。
PD病因因子αシヌクレインとの関係についても解析をすすめ、リソソームストレス負荷時においてはLRRK2が不溶性αシヌクレインの分泌を引き起こすとともに、αシヌクレイン凝集体の細胞内取り込みがLRRK2を活性化するという、増悪サイクルが生じることを見出した。特に最終年度には、このαシヌクレイン分泌に細胞種特異性があること、分泌の少なくとも一部はエクソソームを介することを明らかにした。
さらに最終年度において、上記の研究に関連する知見をまとめた総説を1報、研究手法についての論文を2報発表した。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2021 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of East Anglia(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      University of East Anglia
  • [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Memorial Sloan Kettering Cancer Center
  • [雑誌論文] Targeting of Lysosomal Pathway Genes for Parkinson's Disease Modification: Insights from Cellular and Animal Models.2021

    • 著者名/発表者名
      Abe T., Kuwahara T.
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 12 ページ: 681369

    • DOI

      10.3389/fneur.2021.681369

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Functional Assessment of LRRK2 in Caenorhabditis elegans Mechanosensory Neurons.2021

    • 著者名/発表者名
      Kuwahara T.
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology

      巻: 2322 ページ: 175-184

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-1495-2_17

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Two methods to analyze LRRK2 functions under lysosomal stress: the measurements of cathepsin release and lysosomal enlargement.2021

    • 著者名/発表者名
      Sakurai M., Kuwahara T.
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology

      巻: 2322 ページ: 63-72

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-1495-2_7

    • 査読あり
  • [学会発表] パーキンソン病における新規リソソームストレス応答機構2021

    • 著者名/発表者名
      桑原知樹
    • 学会等名
      第40回 日本認知症学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Regulation of stressed lysosomes by LRRK2 in macrophage lineage cells2021

    • 著者名/発表者名
      Tomoki Kuwahara
    • 学会等名
      International Research Conference on Neurodegenerative Diseases (IRCND) 2021
    • 国際学会
  • [学会発表] リソソームストレス下におけるLRRK2依存的なリソソーム分泌経路の同定2021

    • 著者名/発表者名
      櫻井まりあ、桑原知樹、岩坪威
    • 学会等名
      第40回 日本認知症学会学術集会
  • [学会発表] LRRK2とリソソームを介したαシヌクレイン細胞外放出機構の解析2021

    • 著者名/発表者名
      阿部哲郎、桑原知樹、末長祥一、櫻井まりあ、岩坪威
    • 学会等名
      第40回 日本認知症学会学術集会
  • [備考] 東京大学大学院医学系研究科 神経病理学分野 ホームページ

    • URL

      http://www.neuropathology.m.u-tokyo.ac.jp/

URL: 

公開日: 2022-12-28  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi