リソソームストレスにより誘導されるLRRK2活性化機構の解明と創薬への応用

2021 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07816
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 桑原 知樹 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (10533903)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: LRRK2 / リソソーム / Rab / リン酸化 / パーキンソン病 / αシヌクレイン

研究成果の概要

LRRK2はパーキンソン病（PD）の主要な病因タンパク質であり、細胞内でRab8やRab10などのRab GTPaseをリン酸化するキナーゼである。PDにおいてLRRK2の異常活性化が示唆されていることから、その活性調節機構について解明を試みた。本研究において、LRRK2のRabリン酸化活性は細胞へのリソソームストレス負荷により上昇すること、その活性化にRab29など複数の調節因子が関わること、LRRK2の活性化がPD脳内に蓄積する病因タンパク質αシヌクレインの細胞外放出を促すことを見出した。

自由記述の分野

分子神経病理学

研究成果の学術的意義や社会的意義

LRRK2の異常活性化の抑制はパーキンソン病の新規治療戦略として有望と考えられるが、本研究から、LRRK2活性化に関わる制御因子や経路が明らかになったことで、それらの因子も創薬標的になりうると考えられた。学術的には、LRRK2を中心とした新規のリソソームストレス応答機構とその制御メカニズムを見出したことで、細胞の恒常性維持機構に対する新たな理解が得られた。