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2019 年度 実施状況報告書

プロテオミクスによる共存蛋白を標的とした遺伝性TTR型脳アミロイド血管症の解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K07824
研究機関熊本大学

研究代表者

山下 太郎  熊本大学, 病院, 特任教授 (90381003)

研究分担者 増田 曜章  熊本大学, 病院, 助教 (50464459)
植田 光晴  熊本大学, 病院, 講師 (60452885)
三隅 洋平  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (80625781)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード脳アミロイド血管症 / トランスサイレチン / プロテオミクス
研究実績の概要

プロテオミクス解析法の発展により、プレパラート上の標本から、レーザーマイクロダイセクション(LMD)により関心領域を採取し、液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析器(LC-MS/ MS)による解析で、蛋白質を同定することが可能となり、我々は本手法によるアミロイドの解析法を確立した。LMD-LC-MS/ MS手法により、我々が疾患概念を提唱したY114C型やV30M型遺伝性ATTR脳アミロイド血管症患者の剖検脳組織においてアミロイドを採取し、網羅的解析によりアミロイド前駆蛋白質と共存蛋白質のプロファイリング行い、アミロイド沈着機構を規定する因子を探索している。これまで、ATTR、脳アミロイド血管症を含むアミロイド沈着組織のLMD-LC-MS/MS解析を69例実施し、アミロイド前駆蛋白質と共存蛋白質のプロファイル解析を実施した。
現在、脳血管に沈着したアミロイドに対するプロテオミクス解析において同定された共存蛋白質において、高濃度に存在する蛋白質や、正常血管と比較して特異的に存在する蛋白質を探索中である。
また、候補蛋白質に対する特異抗体を用いて、剖検脳組織の免疫組織化学検査、ウエスタンブロット解析により、LMD-LC-MS/MS解析の結果を検証も行っている。これら結果より、候補蛋白質がアミロイド形成や組織変性に対して、促進因子か、抑制因子か検討する。
さらに、本症患者における中枢神経症候、神経放射線学解析も進行中である。
これまで、ATTRを含むアミロイド沈着組織のLMD-LC-MS/MS解析を69例実施し、アミロイド前駆蛋白質と共存蛋白質のプロファイル解析を実施できている。昨年度は英語論文をはじめ、国際学会、国内学会総会で発表することができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまで、ATTRを含むアミロイド沈着組織のLMD-LC-MS/MS解析を69例実施し、アミロイド前駆蛋白質と共存蛋白質のプロファイル解析を実施できている。昨年度は以下の英語論文をはじめ、国際学会、国内学会総会で発表することができた。Yamashita T, et al. Transthyretin amyloid-related cerebral angiitis after liver transplantation. Amyloid. 2019;26(sup1):11-12.
Yamashita T, et al. Natural history and long-term effects of variant protein reduction in non-V30M ATTR amyloidosis. Neurology 2019;93(16):714-716.
Yamashita T, et al. Changes in nerve excitability indices in hereditary transthyretin amyloidosis. Amyloid. 2019;26(sup1):9-10.
Ando Y, Yamashita T, et al. Clinical, pathological, and proteomic characteristics of newly diagnosed amyloidosis patients: Experience from a single referral center in Japan. Clin Neurol Neurosi, 2020 in press

今後の研究の推進方策

今後さらにプロテオミクス解析(LMD-LC-MS/MS)検体数を増やし、遺伝性TTR型脳アミロイド血管症のアミロイド沈着部位に存在する蛋白質の網羅的探索を実施し、アミロイド沈着機構と発現機序を探り、新たな疾患修飾療法のターゲットを探索している。これまで、ATTRを含むアミロイド沈着組織のLMD-LC-MS/MS解析を69例実施し、アミロイド前駆蛋白質と共存蛋白質のプロファイル解析を実施していく。さらに、抽出したアミロイドの生化学的検討に加え、神経病理学的解析、臨床症候との関連性の解析を実施していく。

次年度使用額が生じた理由

令和元年度は、ATTR、脳アミロイド血管症を含むアミロイド沈着組織のLMD-LC-MS/MS解析を69例実施し、アミロイド前駆蛋白質と共存蛋白質のプロファイル解析を実施した。現在、脳血管に沈着したアミロイドに対するプロテオミクス解析において同定された共存蛋白質において、高濃度に存在する蛋白質や、正常血管と比較して特異的に存在する蛋白質を探索中である。英語論文をはじめ、国際学会、国内学会総会で発表することができた。
しかし、予定していたスペインにおける国際アミロイドーシス学会が新型コロナウイルスによる影響で、本年9月に延期された。また、研究の一部も、同影響により、一部延期となっている。
研究自体は、ほぼ順調に進行しているが、一部の支出に、延期などが生じたため、次年度使用学が生じている。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Natural history and long-term effects of variant protein reduction in non-V30M ATTR amyloidosis2021

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Taro、Ueda Mitsuharu、Nomura Toshiya、Okazaki Takahiro、Okada Masamitsu、Tsuda Yukimoto、Inoue Yasuteru、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Takamatsu Kotaro、Obayashi Konen、Inomata Yukihiro、Hibi Taizo、Ando Yukio
    • 雑誌名

      Neurology

      巻: 93 ページ: 714~716

    • DOI

      10.1212/WNL.0000000000008320

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical, pathological, and proteomic characteristics of newly diagnosed amyloidosis patients: Experience from a single referral center in Japan2020

    • 著者名/発表者名
      Ando Y, Yamashita T, Misumi Y, Nomura T, Sasada K, Okada M, Inoue Y, Masuda T, Ueda A, Takamatsu K, Obayashi K, Matsui H, Naiki H, Ueda M.
    • 雑誌名

      Clin Neurol Neurosi

      巻: 1 ページ: 1

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transthyretin amyloid-related cerebral angiitis after liver transplantation2019

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Taro、Ohnishi Koji、Ueda Mitsuharu、Masuda Teruaki、Inoue Yasuteru、Misumi Yohei、Ueda Akihiko、Obayashi Konen、Takeya Motohiro、Ando Yukio
    • 雑誌名

      Amyloid

      巻: 26 ページ: 11~12

    • DOI

      10.1080/13506129.2019.1583179

  • [雑誌論文] Changes in nerve excitability indices in hereditary transthyretin amyloidosis2019

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Taro、Ueda Mitsuharu、Misawa Sonoko、Inoue Yasuteru、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Takamatsu Kotaro、Obayashi Konen、Kuwabara Satoshi、Ando Yukio
    • 雑誌名

      Amyloid

      巻: 26 ページ: 9~10

    • DOI

      10.1080/13506129.2019.1582480

  • [学会発表] Establishment of Amyloidosis Medical Practice Center in Kumamoto University Hospital2019

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T, Ueda M, Nomura T, Okada M, Tasaki M, Masuda T, Misumi Y, Akihiko U, Takamatsu K, Inoue Y, Obayashi K, Ando Y
    • 学会等名
      Global Patient Advocacy Leaders Summit.
    • 国際学会
  • [学会発表] 野生型ATTR アミロイドーシスにおける診断のための生検部位の検討2019

    • 著者名/発表者名
      山下太郎, 植田光晴, 野村隼也, 岡﨑孝広, 岡田匡充, 礒口藍斗, 田崎雅義, 津田幸元, 井上泰輝, 増田曜章, 高松孝太郎, 三隅洋平, 大林光念, 安東由喜雄
    • 学会等名
      第60回日本神経学会学術集会
  • [学会発表] 熊本大学病院アミロイドーシス診療センター診療実績報告2019

    • 著者名/発表者名
      山下太郎, 植田光晴, 野村隼也, 磯口藍斗, 田崎雅義, 増田曜章, 三隅洋平, 植田明彦, 高松孝太郎, 井上泰輝, 大林光念, 安東由喜雄
    • 学会等名
      第7回日本アミロイドーシス学会学術集会
  • [学会発表] 遺伝性ATTR アミロイドーシス(FAP)に対する早期治療の必要性-自律神経症状に対するsiRNAの有効性 ・安全性2019

    • 著者名/発表者名
      山下太郎
    • 学会等名
      第72回 日本自律神経学会総会 ランチョンセミナー1
  • [備考] アミロイドーシス診療支援サービス

    • URL

      http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/amyloidunit/

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公開日: 2021-01-27  

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