プリオン病における病態解明および自然免疫賦活化療法の開発

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07844
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 石橋 大輔 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (10432973)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: プリオン / インターフェロン

研究実績の概要

ヒトのクロイツフェルトヤコブ病に代表されるプリオン病は、ウシの牛海綿状脳症 (狂牛病：BSE)を含む各種動物に見られる空砲変性及びグリオーシスなどの脳内病理変化を伴う難治性の中枢神経変性疾患である。病原体(プリオン)は、感染症の原因となるウイルス・細菌等の病原体とは異なり、感染時に宿主の防御機構である免疫応答が惹起されないとされている。異物の適切な排除は宿主のホメオスタシスに重要であるが、プリオンに関しては共生し、病態の発症まで宿主内で増殖し続ける。そこで本研究では、宿主自然免疫応答のシグナル経路の中でもI型インターフェロン活性化システムに注目し、病原体プリオンの感染病態を解明する。さらに、感染病態の解明を基盤として、これまでに無い実用化に向けた新たな治療・予防薬の候補を発見することを目的としている。本年度は、インターフェロンのマウスへの有効性の評価として、レンチウイルスを用いてマウスの脳内にインターフェロンを強制的に発現させ、そのマウスにプリオンを摂取し、プリオン感染に対する影響について評価するために、マウスへのレンチウイルス導入条件について検討した。蛍光タンパクビーナスを組み込んだレンチウイルスを用いて脳内に導入した。ウイルスの局在については、術後2週間後に視床への局在を確認した。プリオン感染後の脳内摂取後のマウスの脳内変化については、病理変化およびウェスタンブロットで確認中である。また生存期間についても検討中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

動物実験には時間を要するが、概ね順調と考える

今後の研究の推進方策

以下の項目について、重点的に検討する予定である。
1) インターフェロン遺伝子をコード下ウイルスベクターを用いたプリオン病マウスモデルに関する検討
2) I型インターフェロン受容体遺伝子欠損マウスにおけるプリオン感染の評価（生存期間）
3) インターフェロンの下流の遺伝子におけるプリオン感染に対する影響

次年度使用額が生じた理由

動物実験に時間を要したため、次年度使用額が生じた。次年度に動物実験を行うために使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Postmortem Quantitative Analysis of Prion Seeding Activity in the Digestive System. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Satoh, Takayuki Fuse, Toshiaki Nonaka, Trong Dong, Masaki Takao, Takehiro Nakagaki, Daisuke Ishibashi, Yuzuru Taguchi, Ban Mihara, Yasushi Iwasaki, Mari Yoshida, Noriyuki Nishida
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 ページ: -
  • DOI: 10.3390/molecules24244601.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A designer molecular chaperone against transmissible spongiform encephalopathy slows disease progression in mice and macaques (2019)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Yamaguchi, Yuji O. Kamatari, Fumiko Ono, Hiroaki Shibata, Takayuki Fuse, Abdelazim Elsayed Elhelaly, Mayuko Fukuoka, Tsutomu Kimura, Junji Hosokawa-Muto, Takeshi Ishikawa, Minoru Tobiume, Yoshinori Takeuchi, Yutaka Matsuyama, Daisuke Ishibashi, Noriyuki Nishida, Kazuo Kuwata
  • 雑誌名: Nature Biomedical Engineering 巻: 3 ページ: 206-219
  • DOI: 10.1038/s41551-019-0349-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type I interferon protects neurons from prions in in vivo models (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ishibashi, Takujiro Homma, Takehiro Nakagaki, Takayuki Fuse, Kazunori Sano, Katsuya Satoh, Tsuyoshi Mori, Ryuichiro Atarashi, Noriyuki Nishida
  • 雑誌名: Brain 巻: 142 ページ: 1035-1050
  • DOI: 10.1093/brain/awz016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective Role of the Host Innate Immune System in Prion Pathogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ishibashi
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI-JOURNAL OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN 巻: 139 ページ: 993－998
  • DOI: 10.1248/yakushi.18-00165-2
  • 査読あり
• [学会発表] I型インターフェロン受容体のプリオン感染における役割 Type I interferon receptor subunit (IFNAR1) suppresses prion infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ishibashi, Takehiro Nakagaki, Noriyuki Nishida
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] プリオン感染におけるI型インターフェロン受容体の影響 Effect of type I interferon receptor against prion infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ishibashi, Takehiro Nakagaki, Noriyuki Nishida
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会（MBSJ2019）
• [学会発表] プリオン蛋白の液相分離 (2019)
  • 著者名/発表者名: 丹下寛也, 中垣岳大, 田口謙, 石橋大輔, 西田教行
  • 学会等名: 第72回 日本細菌学会九州支部総会 第56回 日本ウイルス学会九州支部総会