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2020 年度 実施状況報告書

プリオン病における病態解明および自然免疫賦活化療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K07844
研究機関福岡大学

研究代表者

石橋 大輔  福岡大学, 薬学部, 教授 (10432973)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードプリオン / インターフェロン
研究実績の概要

ヒトのクロイツフェルトヤコブ病に代表されるプリオン病は、ウシの牛海綿状脳症 (狂牛病:BSE)を含む各種動物に見られる空砲変性及びグリオーシスなどの脳内病理変化を伴う難治性の中枢神経変性疾患である。病原体(プリオン)は、感染症の原因となるウイルス・細菌等の病原体とは異なり、感染時に宿主の防御機構である免疫応答が惹起されないとされている。本研究では、I型インターフェロン活性化システムに注目し、病原体プリオンの感染病態を解明することを目的としている。これまでの研究でI型インターフェロンを誘導する転写因子IRF3の遺伝子欠損マウスにおいて、複数のマウスプリオン株(22LおよびmBSE)の感染に対し、野生型マウスに比べ早期にプリオン病を発症した。つまり、プリオンの株間に差異は無く、易感染性を示したことより、IRF3を介したI型インターフェロンがプリオン感染に対し防御的に働くことを示した。本年度は、I型インターフェロン受容体遺伝子欠損マウスにマウスBSE株を感染させた際の病態発現について検討した。10%脳乳剤の脳内投与後、型インターフェロン受容体遺伝子欠損マウスは野生型マウスに比べ、生存期間が短縮したが有意差は見られなかった。これまでの研究で22Lプリオンでは、有意な生存期間の短縮が認められていたことより、I型インターフェロンによる宿主防御機構には、プリオン株の特異性があることが示唆された。現在は、I型インターフェロンの下流に位置する遺伝子群のプリオン病に対する影響について検討中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題では、プリオン病病態モデル動物を用いた実験が必要であり、プリオンを感染後、病態を発症し、死亡するまで半年~1年程度かかる。そのため、実験結果の評価までには多くの時間を要するが、培養細胞を用いた実験などの生化学的検討や分子生物学的検討の実験は順調に遂行している。総合的には、概ね順調と考える。

今後の研究の推進方策

インターフェロンの下流の遺伝子(interferon-stimulated genes: ISGs)におけるプリオン感染に対する影響を評価するため、異常プリオンタンパクを発現した培養細胞を用いた検討を主体にし、様々なISGs遺伝子発現させた際の影響について生化学的、分子生物学的手法を用いた解析を行う。また、動物実験でもISGsの影響について検討する。

次年度使用額が生じた理由

プリオンの感染実験には結果を得るのに数ヶ月要するため、次年度まで実験を継続して行う必要がある。今後も分子生物学的実験など実験計画に沿って遂行していく予定である。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Dextran sulphate inhibits an association of prions with plasma membrane at the early phase of infection2021

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Fuse, Takehiro Nakagaki, Takujiro Homma, Hiroya Tange, Naohiro Yamaguchi, Ryuichiro Atarashi, Daisuke Ishibashi, Noriyuki Nishida
    • 雑誌名

      Neuroscience research

      巻: S0168-0102(21) ページ: 00018-3

    • DOI

      10.1016/j.neures.2021.01.004.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Liquid-liquid phase separation of full-length prion protein initiates conformational conversion in vitro2021

    • 著者名/発表者名
      Hiroya Tange, Daisuke Ishibashi, Takehiro Nakagaki, Yuzuru Taguchi, Yuji O Kamatari, Hiroki Ozawa, Noriyuki Nishida
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 296 ページ: 100367

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.100367.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prion protein interacts with the metabotropic glutamate receptor 1 and regulates the organization of Ca 2+ signaling2020

    • 著者名/発表者名
      Takehiro Matsubara, Katsuya Satoh, Takujiro Homma, Takehiro Nakagaki, Naohiro Yamaguchi, Ryuichiro Atarashi, Yuka Sudo, Yasuhito Uezono, Daisuke Ishibashi, Noriyuki Nishida
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 525(2) ページ: 447-454

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.02.102.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Administration of FK506 from Late Stage of Disease Prolongs Survival of Human Prion-Inoculated Mice2020

    • 著者名/発表者名
      Takehiro Nakagaki, Daisuke Ishibashi, Tsuyoshi Mori, Yukiko Miyazaki, Hanae Takatsuki, Hiroya Tange, Yuzuru Taguchi, Katsuya Satoh, Ryuichiro Atarashi, Noriyuki Nishida
    • 雑誌名

      Neurotherapeutics

      巻: 17(4) ページ: 1850-1860

    • DOI

      10.1007/s13311-020-00870-1.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel Compounds Identified by Structure-Based Prion Disease Drug Discovery Using In Silico Screening Delay the Progression of an Illness in Prion-Infected Mice2020

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Ishibashi, Takeshi Ishikawa, Satoshi Mizuta, Hiroya Tange, Takehiro Nakagaki, Tsuyoshi Hamada, Noriyuki Nishida
    • 雑誌名

      Neurotherapeutics

      巻: 17(4) ページ: 1836-1849

    • DOI

      10.1007/s13311-020-00903-9.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation, optimization and characterization of novel anti-prion compounds2020

    • 著者名/発表者名
      Andrea Altieri, Evgeny A Spiridonov, Semen I Sivtzev, Daisuke Ishibashi, Silvia Biggi, Noriyuki Nishida, Emiliano Biasini, Alexander V Kurkin
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 28(21) ページ: 115717

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2020.115717.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] プリオン病治療のための蛋白構造を安定化させる低分子化合物の開発2021

    • 著者名/発表者名
      石橋大輔
    • 学会等名
      第8回TR推進合同フォーラム・ライフサイエンス技術交流会
    • 招待講演
  • [学会発表] プリオン病治療のための蛋白構造を安定化させる低分子化合物の開発2021

    • 著者名/発表者名
      石橋大輔
    • 学会等名
      国立研究開発法人日本医療研究開発機構 新的医療技術創出拠点 令和2年度成果報告会
  • [学会発表] 抗菌ペプチドフラグメント誘導体およびその生分解性ミセルの抗がん活性に関する検討2021

    • 著者名/発表者名
      櫨川舞、森健、吉田都、西中川拓也、内田享弘、石橋大輔
    • 学会等名
      第141年会日本薬学会
  • [学会発表] 抗がんペプチド含有生分解性ミセルの抗がん活性に関する検討2021

    • 著者名/発表者名
      櫨川舞、森健、吉田都、西中川拓也、内田享弘、石橋大輔
    • 学会等名
      第141年会日本薬学会
  • [学会発表] Identification of cytotoxic factor contained in tumor cell line supernatants がん細胞株培養上清に含まれる細胞障害性因子の同定2020

    • 著者名/発表者名
      西中川 拓也、櫨川 舞、石橋 大輔
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術集会

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公開日: 2021-12-27  

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