研究課題/領域番号 |
19K07848
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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研究機関 | 北里大学 |
研究代表者 |
佐藤 俊哉 北里大学, 医学部, 教授 (90359703)
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研究分担者 |
小寺 義男 北里大学, 理学部, 教授 (60265733)
板倉 誠 北里大学, 医学部, 准教授 (30398581)
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研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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キーワード | TDP-43 / 筋萎縮性側索硬化症 / 疾患モデル |
研究成果の概要 |
TDP-43 C末に存在する天然変性領域は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)変異が集中する領域として重要である。我々は、内在性TDP-43 C末領域の部分欠損マウス12系統を樹立し、C末を構成する4領域(GaroS1、HP、Q/N、GaroS2)の機能的な相違を検討した。その結果、TDP-43の基本的機能(蛋白の安定性・マウスの生存性)には、GaroS1からQ/Nまでが必須で、Q/Nの有無が蛋白としての安定性を劇的に改善させた。一方、C末の前半部分(GaroS1-HP)欠損蛋白が細胞質のみに局在することから、この欠損領域が核移行を制御すると想定していたが、むしろ核内繋留に必要な領域と推察された。
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自由記述の分野 |
実験動物学
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研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ALSは運動神経特異的な変性を特徴とする神経難病である。ALS病態に中心的な役割を持つ核蛋白がTDP-43であり、ALSの残存運動神経内では過剰なリン酸化を受けて凝集する。TDP-43は生体に必須の蛋白であるが、C末の天然変性領域に起因する凝集性のため、ALS発症にも関与するという二面性をもつ。つまり病的な凝集を防ぎながら、TDP-43の量および機能を適切にコントロールすることが、治療法開発に重要である。本研究は、TDP-43 C末を構成する4領域の機能的な相違をマウス個体で解明した初の試みであり、TDP-43の凝集性や機能を制御するための基礎的知見として、学術的および社会的にも意義がある。
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