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2021 年度 実施状況報告書

オルタナティブオートファジーとマクロファージを標的としたサルコペニア治療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 19K07891
研究機関鹿児島大学

研究代表者

池田 義之  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00573023)

研究分担者 窪薗 琢郎  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (00598013)
赤崎 雄一  鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (00631920)
大石 充  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (50335345)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワードミトコンドリア / マイトファジー / サルコペニア / 血管老化 / ミトコンドリアダイナミクス / アンギオテンシンII
研究実績の概要

筋肉や筋力の低下を主とするサルコペニアの原因として、血管障害に伴う二次性サルコペニアが重要である。昨年度の培養骨格筋細胞やマウスを使用したin vitroおよびin vivo研究による骨格筋とミトコンドリアとの関連についての検討に引き続き、本年度は培養平滑筋細胞や易動脈硬化モデル(Apo Eノックアウト(ApoE KO))マウスおよびC57BL6(Wild type (WT))マウスを用いて血管老化とミトコンドリアとの関連についての研究を進展させた。酸化LDLを血管平滑筋細胞に添加すると、ミトコンドリアダイナミスクは過度のFissionを呈し、酸化ストレス増大やATP産生能低下を惹起し細胞老化をもたらした。これにアンギオテンシンII type1受容体ブロッカー(ARB)を投与すると、過度のFissionが低減し、かつ異常ミトコンドリアを排除するミトコンドリア選択的オートファジーいわゆるマイトファジーの誘導を介してミトコンドリア機能が回復し、結果細胞老化が改善した。マウス実験でも同様に、ApoE KOマウス血管ではWT マウスのそれと比較しミトコンドリアダイナミクスは過度にFission化し酸化ストレス増大やATP産生低下を介して血管老化が高度であった。ApoE KOマウスにARBを投与すると、ミトコンドリアダイナミクスのバランス異常が改善し、かつマイトファジーが誘導されることで異常ミトコンドリアが除去され、結果血管老化が改善した。こうしたARBによるマイトファジーは、一般的なオートファジーに必須のAtg5/7やLC3を必要とせず、メンブレントラフィッキング因子のRab9依存性のオルタナティブオートファジーを由来としていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

基礎研究は想定よりも早く進捗しており、すでに2021年度に論文を発表するに至っており、現在すでに二編目を作成中の段階にある。
一方、臨床研究に関しては、covid-19感染症の影響により当該講座で行っている地域在住高齢者を対象としたコホート研究が中断されている状況にあることから、高齢者フレイル・サルコペニアの評価と血液サンプルを用いた検討は遅れている状況にある。
以上を鑑みて、総じて概ね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

・骨格筋・サルコペニア・ミトコンドリア質管理に関する現在遂行中実験の論文発表を行う。
・Covid-19感染状況が落ち着き、地域在住高齢者対象コホート研究の再開ができれば、血液サンプルを用いた臨床研究を進める。
・すでに当該研究室で保管し患者群から使用同意を得ている心血管疾患群の血液サンプルを用いた臨床研究を、上記コホート研究の代替研究として遂行する。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Association of Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor-1 With Angiotensin II Type 1 Receptor Impacts Mitochondrial Quality Control, Offering Promise for the Treatment of Vascular Senescence2021

    • 著者名/発表者名
      Uchikado Y, Ikeda Y, Sasaki Y, Iwabayashi M, Akasaki Y, Ohishi M.
    • 雑誌名

      Frontiers in Cardiovascular Medicine

      巻: Nov 17;8:788655. ページ: 788655.

    • DOI

      10.3389/fcvm.2021.788655.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ser9 phosphorylation of GSK-3β promotes aging in the heart through suppression of autophagy.2021

    • 著者名/発表者名
      Chen Y, Maejima Y, Shirakabe A, Yamamoto T, Ikeda Y , Sadoshima J, Zhai P.
    • 雑誌名

      J Cardiovasc Aging

      巻: 1:9. ページ: 1:9.

    • DOI

      10.20517/jca.2021.13. Epub 2021 Aug 23.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nampt Potentiates Antioxidant Defense in Diabetic Cardiomyopathy.2021

    • 著者名/発表者名
      Oka SI, Byun J, Huang CY, Imai N, Ralda G, Zhai P, Xu X, Kashyap S, Warren JS, Alan Maschek J, Tippetts TS, Tong M, Venkatesh S, Ikeda Y, Mizushima W, Kashihara T, Sadoshima J.
    • 雑誌名

      Circ Res

      巻: Jun 25;129(1): ページ: 114-130

    • DOI

      10.1161/CIRCRESAHA.120.317943. Epub 2021 Apr 30.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Estrogen Plays a Crucial Role in Rab9-Dependent Mitochondrial Autophagy, Delaying Arterial Senescence.2021

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Y, Ikeda Y, Uchikado Y, Akasaki Y, Sadoshima J, Ohishi M.
    • 雑誌名

      J Am Heart Assoc.

      巻: Apr 6;10(7) ページ: e019310.

    • DOI

      10.1161/JAHA.120.019310. Epub 2021 Mar 15.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] シンポジウム7. 生活習慣病とフレイル: 動脈硬化性心血管疾患や脂肪肝とフレイルについて2021

    • 著者名/発表者名
      池田義之
    • 学会等名
      第63回 日本老年医学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] ミトコンドリアダイナミクス関連miRNAはアテローム性冠動脈疾患の重症度や心筋拡張障害と関連する2021

    • 著者名/発表者名
      楠元啓介, 徳重明央, 池田義之, 片岡哲郎, 中島均, 安田修, 大石充
    • 学会等名
      第57回 日本循環器病予防学会学術集会
  • [学会発表] ミトコンドリアダイナミクス関連miRNAは冠動脈疾患の重症度および心筋梗塞後心筋拡張障害と関連する2021

    • 著者名/発表者名
      楠元啓介, 池田義之, 徳重明央, 片岡哲郎, 中島均, 安田修, 大石充
    • 学会等名
      第69回 日本心臓病学会学術集会
  • [学会発表] Estrogen induces Atg7-indipendent and Rab9-dependent mitophagy which dose not require mitochondrial fission and protects artery from senescence and atherosclerosis.2021

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Y, Ikeda Y, Uchikado Y, Akasaki A, Ohishi M.
    • 学会等名
      第 85 回 日本循環器学会学術集会
    • 国際学会
  • [学会発表] Notable participation of mitochondrial dynamics-related mirna in the pathophysiology of pulmonary hypertension.2021

    • 著者名/発表者名
      Iwatani N, Kubota K, Ikeda Y, Miyanaga S, Ohishi M.
    • 学会等名
      第 85 回 日本循環器学会学術集会
    • 国際学会
  • [学会発表] Angiotensin II type1 receptor /Raf/MEK axis facilitates vascular senescence via dual modification of mitochondrial dynamics and mitophagy.2021

    • 著者名/発表者名
      Uchikado Y, Ikeda Y, Sasaki Y, Akasaki Y, Ohishi M.
    • 学会等名
      第 85 回 日本循環器学会学術集会
    • 国際学会
  • [学会発表] 男性における体脂肪率と頚動脈内膜中膜複合体肥厚との関連.2021

    • 著者名/発表者名
      窪薗琢郎, 川添 晋, 小島聡子, 川畑孟子, 池田義之, 宮原広典, 徳重浩一, 大石 充.
    • 学会等名
      第63回 日本老年医学会学術集会
  • [学会発表] 年齢及び性別ごとにみた肥満と高血圧との関連.2021

    • 著者名/発表者名
      窪薗琢郎, 川添 晋, 小島聡子, 川畑孟子, 池田義之, 牧迫飛雄馬, 桑波田聡, 竹中俊宏, 大石 充.
    • 学会等名
      第63回 日本老年医学会学術集会
  • [学会発表] 前期高齢者における腹囲の新規高血圧発症の予測能の検討.2021

    • 著者名/発表者名
      川添 晋, 窪薗琢郎, 川畑孟子, 山口 聡, サリム・アンワー, 池田義之, 大石 充.
    • 学会等名
      第63回 日本老年医学会学術集会
  • [学会発表] 高齢者包括的高度慢性下肢虚血 (CLTI) 患者の死亡リスク因子に関する検討.2021

    • 著者名/発表者名
      神田大輔, 池田義之, 大牟禮健太, 薗田剛嗣, 有川 亮, 安﨑和博, 大石 充.
    • 学会等名
      第63回 日本老年医学会学術集会
  • [学会発表] AT1R阻害はLOX-1/AT1R 受容体連関によるミトコンドリア質管理低下を改善させる.2021

    • 著者名/発表者名
      内門義博, 池田義之, 佐々木雄一, 赤﨑雄一, 大石 充.
    • 学会等名
      第63回 日本老年医学会学術集会
  • [学会発表] 過酸化脂質による血管老化の治療はLOXとAT1受容体との受容体連関によるミトコンドリア質管理低下が重要なターゲットになる.2021

    • 著者名/発表者名
      内門義博, 池田義之, 佐々木雄一, 赤﨑雄一, 大石 充.
    • 学会等名
      第21回 日本抗加齢医学会総会
  • [学会発表] エストロゲンのSirt1/LKB1/AMPK/Ulk1/Rab9経路を介したマイトファジー誘導による血管老化・動脈硬化抑制作用.2021

    • 著者名/発表者名
      佐々木雄一, 池田義之, 内門義博, 赤﨑雄一, 大石 充.
    • 学会等名
      第69回 日本心臓病学会学術集会
  • [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症と慢性血栓塞栓性肺高血圧症におけるミトコンドリアダイナミクス関連miRNA発現の相違.2021

    • 著者名/発表者名
      岩谷徳子, 窪田佳代子, 池田義之, 宮永 直, 大石 充.
    • 学会等名
      第69回 日本心臓病学会学術集会
  • [学会発表] 脂質異常に対するAT1R阻害の新たな可能性:ミトコンドリア質管理を介した抗血管老化および抗動脈硬化効果.2021

    • 著者名/発表者名
      内門義博, 池田義之, 佐々木雄一, 赤﨑雄一, 大石 充.
    • 学会等名
      第69回 日本心臓病学会学術集会
  • [学会発表] AT1R阻害はLOX-1/AT1R 受容体連関によるRaf/MEK/ERK系を介したミトコンドリア質管理によりox-LDL誘発の血管老化を改善する.2021

    • 著者名/発表者名
      内門義博, 池田義之, 佐々木雄一, 赤﨑雄一, 大石 充.
    • 学会等名
      第43回 日本高血圧学会総会
  • [学会発表] AT1R阻害はLOX-1/AT1R 受容体連関によるRas/Raf/MEK/ERK系を介したミトコンドリア質管理を改善することで抗血管老化を来す.2021

    • 著者名/発表者名
      内門義博, 池田義之, 佐々木雄一, 赤﨑雄一, 大石 充.
    • 学会等名
      第53回 日本動脈硬化学会総会・学術集会

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公開日: 2022-12-28  

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