| 研究課題/領域番号 |
19K07905
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| 研究機関 | 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター) |
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研究代表者 |
山陰 一 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究員 (40598900)
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| 研究分担者 |
浅原 哲子 (佐藤哲子) 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究部長 (80373512)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | TREM2 / 脳心腎連関 / 糖尿病 / 肥満 / 早期予知バイオマーカー / 治療戦略 / 単球・ミクログリア |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、糖尿病・肥満に伴う脳心腎連関進展における単球-Mφ-ミクログリア機能（M1/M2比）と発現するTREM2の病態意義を解明目指す。申請者は国立病院機構多施設共同糖尿病・肥満症コホート（JOMS/J-DOS2）を構築し、横断解析にて糖尿病患者の血中sTREM2高値が認知機能低下と関連することを見出した（Diabetes Metab 2019）。現在、JOMS/J-DOS2コホートの糖尿病患者の縦断解析（2年追跡）にて、sTREM2の有意な経年上昇を認め、特に糖尿病例において初期sTRME2高値が2年間の認知機能低下と相関する傾向を認めた（第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会学術集会, 2021）。また、非肥満糖尿病患者のHbA1c増悪群においては、sTREM2の初期高値が2年後の認知機能低下と有意に関連しており、血糖管理増悪群では、sTREM2が認知機能低下の新規予知指標となる可能性を認めた（Front. Endocrinol 2022）。また、初期sTREM2と2年間のeGFR変化量に相関傾向を認めた。更に治療方法に関し、糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬による腎機能改善効果を報告した（Intern Med 2020）。
認知症マウスにて、抗酸化作用を有するフラボノイド・タキシフォリン投与により、海馬のTREM2発現抑制による脳内炎症の低下、脳内血流量の改善や脳内Aβ量の減少を認め、認知機能が改善することを明らかにした（Proc Natl Acad Sci U S A 2019）。現在、TREM2欠損マウスを作製し、脳心腎連関におけるTREM2・単球M1/M2極性の意義を検討している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
COVID-19感染症関連の事由（マウスの搬入遅延等に伴う実験計画見直し、修正等）により、基礎研究の進捗が2021年度に遅れを生じた。
臨床試験については、予定通り進捗しているため、全体して「やや遅れている」と判定した。
臨床試験：計画通り追跡調査の実施を進めている。また、本年度2年目までの追跡データを用いた網羅的解析により、非肥満糖尿病患者のHbA1c増悪群においては、sTREM2の初期高値が2年後の認知機能低下と有意に関連しており、血糖管理増悪群では、sTREM2が認知機能低下の新規予知指標となる可能性を認めた（Front. Endocrinol 2022）。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究にて是まで、脳心腎連関アウトカム中、「認知機能」に着目し一般住民・糖尿病における新規認知症予知バイオマーカー並びに認知症治療標的としてのsTREM2の有用性を報告してきた。今後さらに、下記臨床・基礎研究にて糖尿病・肥満症に伴う脳心腎連関進展機序の解明と治療戦略の確立を目指す。
１．臨床研究： NHO糖尿病・肥満症コホートの多施設データの追跡、縦断解析を推進し、生活習慣病における脳心腎連関アウトカムに対するsTREM2や糖脂質代謝・血圧・炎症指標等の関連、最も影響する規定因子の同定、薬物治療別・肥満の有無別等のサブ解析を行い、糖尿病・肥満症に伴う脳心腎連関進展機序・予知指標の同定を行う。特に是まで未解明の肥満の認知症への影響（促進因子か抑制因子か）を解明する。単球M1/M2比・sTREM2の関連解析も行う。
２．基礎研究：これまでの成果を元に、作製済であるTREM2 欠損マウス、肥満・糖尿病及び腎不全モデルマウスを用い、下記の単球M1/M2極性・TREM2の病態意義の検討により、肥満・糖尿病に伴う脳心腎連関進展の分子機構を解明する。A）単球M1/M2極性・TREM2の病態意義：TREM2 KO、db/dbマウスに高脂肪食負荷を行い、体組成、糖代謝、単球機能、血中sTREM2と脳、心臓、腎臓の炎症や組織傷害レベルとの関連を検討する。B）TREM2欠損マウスや肥満・糖尿病マウス及びマクロファージ・ミクログリアや腎細胞株を用いて、生活習慣病薬・機能性食品などの脳心腎障害に及ぼす影響とその作用機序・シグナルとTREM2の関与を明らかにする。
以上より、糖尿病・肥満に伴う脳心腎連関進展におけるTREM2の新規病態意義を明らかにし、脳心腎連関の新規予知指標・治療標的として血清sTREM2の測定意義の確立を目指す
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| 次年度使用額が生じた理由 |
COVID-19感染症関連の事由（マウスの搬入遅延等に伴う実験計画見直し、修正等）により、基礎研究の進捗が2021年度に遅れを生じた。臨床試験については、予定通り進捗しているため、全体して「やや遅れている」と判定した。
使用計画：次年度使用計画：消耗品（ホルモン測定、分子製粒額関連試薬、実験用動物）960千円、人件費600千円、その他600千円（論文投稿費）。
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