研究課題
アルツハイマー病の主たる病理所見は、高度にリン酸化し、重合したタウ蛋白から形成される神経原線維変化(NFT)である。NFTの前段階のタウオリゴマーはシナプス変性、記憶障害をきたす。 Zn, Cu, Fe, Mgなどは生体必須微量元素（バイオメタル）であるが、NFTにZn2+を含むバイオメタルが蓄積するとタウのリン酸化・重合を促進する可能性が示唆されている。抗アメーバ薬クリオキノール(CQ)はキレート薬としてZn2+ やCu2+に選択的に結合し、血液脳関門を通過する。CQがタウ蛋白のリン酸化、およびタウオリゴマー形成に及ぼす影響につきTet Off誘導系により野生型タウ（４R0N）を発現する神経系細胞を用いてWestern blot(WB)法、および免疫組織学法により検討した。その結果1～10μMのCQの投与により、総タウ量に有意な変化はなかったが、リン酸化タウが容量依存性に減少していた。またCQにより高分子量のオリゴマータウが減少していた。画分法ではNFTの形成に重要なサルコシル不溶性画分のタウが著しく減少した。タウのリン酸化酵素活性については、JNK、およびP38MAPキナーゼ活性の低下が示された。さらに脱リン酸化酵素PP2Aの活性化も示された。タウの分解経路については、高分子量のユビキチン化タウ、およびP62の減少が示された。すなわちクリオキノールによるプロテアソーム、およびオートファジーの活性化が示唆された。またATPアッセーを用いた検討では明らかな細胞毒性はみられなかった。以上のから、CQはタウ蛋白のリン酸化酵素JNK、P38MAPキナーゼを不活性化することによりリン酸化タウを減少させること、プロテアソーム、オートファジーを活性化することによりタウオリゴマー、およびサルコシル不溶性画分の線維化したタウを減少させることが明らかとなった。
2: おおむね順調に進展している
バイオメタルキレート剤であるクリオキノールがタウ蛋白のリン酸化を抑制すること、オリゴマー形成を抑制することが示されたため。またオートファジー、プロテアソームの活性化にともなうタウ重合抑制機構も示されたため。
タウ蛋白を過剰発現するマウスモデルに対しクリオキノールを投与し、リン酸化タウ、およびオリゴマータウに及ぼす影響について検討する。また、アルツハイマー病剖検脳を用いて、神経原線維変化内のZn2+やCu2+の沈着について検討し、タウとの共存についてin vivoで検討する。
すべて 2020 2019 その他
すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 2件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件) 図書 (1件)
Neurobiol Aging.
巻: 89 ページ: 41-54
10.1016/j.neurobiolaging.2019.12.009.
J Atheroscler Thromb.
巻: 27(4) ページ: 375-396
10.5551/jat.50948.
Intern Med.
巻: 59: ページ: 843-847
doi: 10.2169/internalmedicine.3652-19.
eNeurologicalSci.
巻: 17 ページ: 100213.
doi: 10.1016/j.ensci.2019.100213.
J Neurol Sci.
巻: 406 ページ: 116453.
doi:10.1016/j.jns.2019.116453.
巻: 399: ページ: 169-171.
doi: 10.1016/j.jns.2018.12.013.
Acta Neuropathol Commun.
巻: 7(1): ページ: 12.
doi: 10.1186/s40478-019-0662-1.
Intern Med
巻: 58 ページ: 73-78.
doi: 10.2169/internalmedicine.1451-18.
