研究課題
アルツハイマー病の主たる病理所見は、高度にリン酸化し、重合したタウ蛋白から形成される神経原線維変化(NFT)である。NFTの前段階のタウオリゴマーはシナプス変性、記憶障害をきたす。 Zn, Cu, Fe, Mgなどは生体必須微量元素（バイオメタル）であるが、NFTにZn2+を含むバイオメタルが蓄積するとタウのリン酸化・重合を促進する可能性が示唆されている。抗アメーバ薬クリオキノール(CQ)はキレート薬としてZn2+ やCu2+に選択的に結合し、血液脳関門を通過する。CQがタウ蛋白のリン酸化、およびタウオリゴマー形成に及ぼす影響につきTet Off誘導系により野生型タウ（４R0N）を発現する神経系細胞を用いてWestern blot(WB)法、および免疫組織学法により検討した。まず2μMのCQによりタウを発現させた細胞内のCu+が著しく減少した。さらに1～5μMのCQの投与により、総タウ、およびリン酸化タウが容量依存性に減少していた。画分法ではNFTの形成に重要なサルコシル不溶性画分のタウが著しく減少するとともに、オリゴマータウの減少も示された。タウのリン酸化酵素JNK、およびP38MAPキナーゼ活性の低下が示された。さらに脱リン酸化酵素PP2Aの活性化も示された。ユビキチン化タウ、およびP62の減少、LC3IIの割合の増加が示され、CQによるプロテアソーム・オートファジーの活性化が示唆された。ATPアッセーを用いた検討では明らかな細胞毒性はみられなかった。以上の結果から、CQはタウ蛋白のリン酸化酵素JNK、P38MAPキナーゼを不活性化することによりリン酸化タウを減少させること、プロテアソーム、オートファジーを活性化することによりタウオリゴマー、およびサルコシル不溶性画分の線維化したタウを減少させることが明らかとなった。キレート剤はAD治療へ応用できる可能性が示唆された。
2: おおむね順調に進展している
バイオメタルキレート薬 クリオキノールにより細胞内Cu+の減少とともに、総タウ、リン酸化タウ、オリゴマータウの減少効果を示すことができた。またタウリン酸化酵素の不活性化、脱リン酸化酵素の活性化、オートファジー、プロテアソームの活性化が寄与している可能性をしめすことができたため。現在論文投稿中である。
剖検脳を用い、AD脳におけるCu,Znのリン酸化タウとの共存の有無、および健常高齢者との比較を、免疫組織化学法、およびWestern blot法を用いて行う予定である。
すべて 2021 2020 その他
すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 1件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件) 図書 (3件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)
細胞
巻: 53巻1号 ページ: 44-46
Nutrients.
巻: 12(10): ページ: 3138.
10.3390/nu12103138.
Neurobiol Aging.
巻: 89 ページ: 41-54
10.1016/j.neurobiolaging.2019.12.009.
J Neurol Sci.
巻: 418 ページ: 117094.
10.1016/j.jns.2020.117094.
J Atheroscler Thromb.
巻: 27(4) ページ: 375-396
10.5551/jat.50948.
eNeurologicalSci.
巻: 21 ページ: 100264.
10.1016/j.ensci.2020.100264.
巻: 415 ページ: 116968.
10.1016/j.jns.2020.116968.
Intern Med.
巻: 59(6) ページ: 843-847.
10.2169/internalmedicine.3652-19.
Rinsho Shinkeigaku.
巻: 60(12) ページ: 874-877.
10.5692/clinicalneurol.cn-001474.
巻: 60(11) ページ: 762-767
10.5692/clinicalneurol.cn-001441.
巻: 60(2) ページ: 142-145.
10.5692/clinicalneurol.cn-001345.
Brain Nerve.
巻: 72(5) ページ: 541-546.
10.11477/mf.1416201559.
