脳アミロイドアンギオパチー関連炎症動物モデルの作成と病態解析

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07958
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 坂井 健二 金沢大学, 附属病院, 講師 (00572306)
• 研究分担者: 濱口 毅 金沢大学, 医学系, 准教授 (70452109) ; 山田 正仁 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (80191336)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 脳アミロイドアンギオパチー関連炎症 / 動物モデル / 脳脊髄液バイオマーカー / 病理 / 脳間質液

研究実績の概要

脳アミロイドアンギオパチー（CAA）関連炎症の症例の脳脊髄液の収集について、教室ホームページなどを通じてCAA関連炎症の脳脊髄液を含めた検体の収集を行っていることを継続的にアピールした。
CAA関連炎症モデルマウスの作成について、十分な脳血管へのアミロイド沈着が見込めることから、自施設で繁殖しているアルツハイマー病マウスモデル（Mm-129B6-TgN(APPSw))を使用する方針とした。動物実験の遂行に関して動物実験計画書を作成し、金沢大学動物実験委員会で承認を得た。また、CAA関連炎症モデルマウスの作成にはヒトの凍結脳検体と脳脊髄液検体を使用する必要があるため、実験計画について金沢大学医学倫理委員会に申請し、承認を得た。
CAA関連炎症やコントロールとして使用する症例における脳脊髄液の抗Aβ抗体の測定について、新たな脳脊髄液における抗Aβ抗体の測定系の確立を継続して行っているが、安定した結果が得られておらず、測定系の改良を継続している。
また、これまで収集して保存している脳脊髄液検体（CAA関連炎症 15例、CAA 15例）やヒトの病理標本（CAA関連炎症の生検例 6例、剖検例 2例）を解析し、CAA関連炎症について治療後では脳脊髄液中のAβ40やAβ42が治療前と比較して低下すること、CAA関連炎症の急性期では血管壁の一部にのみアミロイド沈着が見られる血管が増加傾向であることを明らかにした。それらの結果より、CAA関連炎症における血管壁に沈着したAβは、主にintramural perirterial drainage経路や集簇した貪食細胞によって除去されることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Familial idiopathic basal ganglia calcification with a heterozygous missense variant (c.902C>T/p.P307L) in SLC20A2 showing widespread cerebrovascular lesions (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Ishida C, Hayashi K, Tsuji N, Kannon T, Hosomichi K, Takei N, Kakita A, Tajima A, Yamada M
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 42 ページ: 126-133
  • DOI: 10.1111/neup.12781.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deterioration after liver transplantation and transthyretin stabilizer administration in a patient with ATTRv amyloidosis with Leu58Arg (p.Leu78Arg) TTR variant (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikishima S, Sakai K, Akagi A, Yamaguchi H, Shibata S, Hayashi K, Nakano H, Kanemoto M, Usui Y, Taniguchi Y, Komatsu J, Nakamura-Shindo K, Nozaki I, Hamaguchi T, Ono K, Iwasa K, Yamada M
  • 雑誌名: Intern Med 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8945-21.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular vesicles contribute to the metabolism of transthyretin amyloid in hereditary transthyretin amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Kawahara H, Kodera N, Kumaki A, Tada Y, Sakai K, Ono K, Yamada M, Hanayama R
  • 雑誌名: Front Mol Biosci 巻: 9 ページ: 839917
  • DOI: 10.3389/fmolb.2022.839917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脳アミロイドアンギオパチー：最近のトピックス (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂井健二
  • 雑誌名: 老年期認知症会誌 巻: in press ページ: -
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Exogenous Aβ seeds induce Ab depositions in the blood vessels rather than the brain parenchyma independently of Aβ strain-specific information (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi T, Kim JH, Hasegawa A, Goto R, Sakai K, Ono K, Itoh Y, Yamada M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 9 ページ: 151
  • DOI: 10.1186/s40478-021-01252-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation and dementia (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Yamada M
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 12 ページ: 101-106
  • DOI: 10.1111/cen3.12634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recovery from multidisciplinary therapy-refractory anti-NMDA receptor encephalitis after over three years of mechanical ventilation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kashihara T, Nozaki I, Sakai K, Minamikawa J, Nakamura-Shindo K, Akagi A, Ozaki T, Nakano H, Shimizu A, Komatsu J, Shima K, Ikeda T, Samuraki-Yokohama M, Hamaguchi T, Iwasa K, Tanaka K, Yamada M
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 巻: 202 ページ: 106477
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2021.106477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late-onset acute disseminated encephalomyelitis followed by optic neuritis without anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies: A biopsied case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Sakai K, Tada Y, Nozaki I, Usui Y, Ichinose T, Tanaka S, Takahashi T, Nakada M, Yamada M
  • 雑誌名: Neurol Sci 巻: 42 ページ: 4731-4735
  • DOI: 10.1007/s10072-021-05419-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early selective vulnerability of the CA2 hippocampal subfield in primary age-related tauopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Walker JM, Richardson TE, Sakai K, Sano M, Schneider JA, Stein TD, Teich AF, Trojanowski JQ, Troncoso JC, Vonsattel J-P, Weintraub S, Wolk DA, Woltjer RL, Yamada M, Yu L, White CL, Crary JF
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 80 ページ: 102-111
  • DOI: 10.1093/jnen/nlaa153.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hypertrophic pachymeningitis with characteristics of both IgG4-related disorders and granulomatous with polyangiitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Sakai K, Saito K, Nojima T, Mohri M, Matsubara K, Hayashi S, Yamada M
  • 雑誌名: Intern Med 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8550-21.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of functional variants of vitamin C transporter genes on Apolipoprotein E E4-associated risk of cognitive decline: the Nakajima study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Noguchi-Shinohara M, Sato T, Hosomichi K, Kannon T, Abe C, Dohmoto C, Yuki-Nozaki S, Mori A, Horimoto M, Yokogawa M, Sakai K, Iwasa K, Komai K, Ishimiya M, Nakamura H, Ishida N, Suga Y, Ishizaki J, Ishigami A, Tajima A, Yamada M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16 ページ: e0259663
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0259663.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脳アミロイドアンギオパチー関連炎症・血管炎 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂井健二、山田正仁
  • 雑誌名: BRAIN NERVE 巻: 73 ページ: 489-495
• [学会発表] DNM2にバリアント（c.1852G>C/p.A618P）が認められた高齢発症中心核ミオパチーの1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂井健二、林幸司、斎藤良彦、兼元みずき、西野一三、山田正仁、小野賢二郎
  • 学会等名: 第63回日本神経病理学会総会
• [学会発表] Elimination of vascular Aβ in cerebral amyloid angiopathy-related inflammation/vasculitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Noguchi-Shinohara M, Tanaka H, Ikeda T, Hamaguchi T, Kakita A, Yamada M, Ono K
  • 学会等名: 第63回日本神経学会総会
• [学会発表] アルツハイマー病における疾患修飾療法と脳アミロイドアンギオパチー (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂井健二、山田正仁、小野賢二郎
  • 学会等名: 第63回日本神経学会総会
• [学会発表] Cerebrospinal fulid inflammatory markers in cerebral amyloid angiopathy-related inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Noguchi-Shinohara M, Ikeda T, Hamaguchi T, Ono K, Yamada M
  • 学会等名: 第62回日本神経学会総会
• [学会発表] 孤発性Aβ型脳アミロイドアンギオパチー (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂井健二、山田正仁
  • 学会等名: 第8回日本アミロイドーシス学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] SLC20A2遺伝子にバリアント（c.920C>T/p.P307L）が認められた特発性基底核石灰化症の1剖検例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂井健二、石田千穂、林幸司、觀音隆幸、細道一善、田嶋敦、山田正仁
  • 学会等名: 第62回日本神経病理学会総会
• [学会発表] FIBGC with a novel heterozygous variant (c.902C>T/p.P307L) in SLC20A2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Ishida C, Hayashi K, Kannon T, Hosomichi K, Takei N, Kakita A, Tajima A, Yamada M
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
• [図書] 高血圧性以外の脳小血管病：脳アミロイドアンギオパチー、CADASIL、CARASIL、HDLS（認知症診療実践ハンドブック 改訂2版） (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂井健二（編著 山田正仁）
  • 総ページ数: 439
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 978-4-498-22893-1