| 研究課題/領域番号 |
19K07963
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
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| 研究分担者 |
山口 浩雄 九州大学, 大学病院, 特任講師 (00701830)
藤井 敬之 九州大学, 医学研究院, 助教 (30822481)
立石 貴久 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (50423546)
緒方 英紀 九州大学, 大学病院, 助教 (90778838)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症 / SOD1 / マクロファージ / 末梢神経障害 |
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| 研究実績の概要 |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルマウスでは、脊髄よりも先に末梢神経特に坐骨神経にミスフォールド蛋白が蓄積する。坐骨神経には末梢神経から浸潤してきたマクロファージが浸潤し、ミスフォールド蛋白を貪食していた。これらのマクロファージ浸潤を抑制すると、疾患進行が促進された。この結果は、従来脊髄に病変の主座があると考えられてきた変異SOD1マウスにおいて、末梢神経病変がより早期に異常を来し、末梢神経を標的とする治療が有効であることが初めて判明した画期的な研究成果である。末梢神経系は、中枢神経系よりも薬物が到達しやすく、検査もしやすいことから、今後は末梢神経への異常蛋白蓄積予防、さらには末梢神経障害の抑制を介した発症遅延や疾患進行抑制療法の開発があらたな課題と言える。また、昨年度の研究で、新たに脊髄と末梢神経とでミスフォールド蛋白の三次構造が異なる可能性が新たに判明した。ミスフォールド蛋白蓄積は通常のALS患者でも観察され、疾患共通のメカニズムであることから、その蓄積機序を詳細に解析することは疾患の当たらなメカニズム解明につながる可能性が高い。今年度は、末梢血マクロファージの貪食促進療法開発とともに、異常蛋白の蓄積メカニズムの解明も引き続き継続する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現時点で、末梢神経における異常蛋白蓄積を末梢由来のマクロファージが抑制している事実、末梢神経浸潤を抑制すると異常蛋白蓄積促進と疾患進行の促進が見られることが明らかになった。また、脊髄に蓄積しているミスフォールド蛋白と、末梢神経に蓄積するミスフォールド蛋白とではその分子量や3次元構造が異なる可能性が新たに判明した。坐骨神経には安定な二量体が蓄積しやすいのに対し、脊髄には不安定な単量体が蓄積する。この違いは今回始めて明らかとなった重要なメカニズムと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度である本年は、マクロファージの貪食能を促進するための抗CD33抗体(ゲムツズマブ)を用いた治療を検討している。また、昨年度新たに判明した坐骨神経と中枢神経系へのミスフォールド蛋白の三次元構造の違いは、新たな疾患メカニズムを強く示唆していたことから、これらが神経障害に及ぼす影響の解明をすすめる予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
あああ
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