モデルマウスを用いた孤発性筋萎縮性側索硬化症の上位運動ニューロン障害の原因解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07967
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 日出山 拓人 東京医科大学, 医学部, 講師 (30511456)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / RNA編集 / TDP-43 / ADAR2 / GluA2 / 上位運動ニューロン

研究実績の概要

私たちは，これまで約30例の孤発性ALS例と疾患対照，正常対照例の剖検組織の検討からグルタミン酸受容体サブユニットであるGluA2 のRNA編集異常が疾患特異的に生じていることを明らかにしました.そして，この分子異常が下位運動ニューロンの脊髄運動ニューロン死の直接原因になることをコンディショナルノックアウトマウスの動物実験から明らかにし，孤発性ALSのモデル動物（AR2マウス）を確立しました.このAR2マウスを利用し，薬剤としてはペランパネルの臨床治験が，また，遺伝子治療による医師主導治験が行われ，今後もさらに有効かつ安全性の高い治療法の開発が進められています. これらをふまえて， 私たちはRNA編集異常が下位運動ニューロンである脊髄運動ニューロンのみではなく，上位運動ニューロンを含む大脳の神経細胞死の原因となっているのかどうか，AR2マウスを用いて研究しています. その結果，AR2マウスでは上位運動ニューロンである大脳でも大脳皮質神経細胞の減少，それに伴いグリオーシスの増加が観察され，下位運動ニューロンの脊髄と同様の神経細胞死が生じていることが分かりました.さらに，TDP-43というタンパクが正常では核内で観察されることに対して核から細胞質に出てしまうといった孤発性ALSで認められるTDP-43病理という現象が，AR2マウスの大脳皮質の神経細胞でも認められることが初めて分かりました．以上から，孤発性ALSのモデルマウスにおいて上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの変性が同様の経路を介して生じている可能性が高いと考えられました．また，本年度，AR2マウスでは脊髄前角の部位によって脊髄運動ニューロンの脆弱性が異なるという疾患の進行や治療ターゲットを考える上で重要な発見をしました．これらを手がかりにして発症メカニズムに基づいた分子標的治療法の開発をしていきたいと思います．

研究成果

• [雑誌論文] Pathological features of glial cells and motor neurons in the anterior horn of the spinal cord in sporadic ALS using ADAR2 conditional knockout mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Naito Makiko、Hideyama Takuto、Teramoto Sayaka、Saito Tomoko、Kato Haruhisa、Terashi Hiroo、Kwak Shin、Aizawa Hitoshi
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 444 ページ: 120520～120520
  • DOI: 10.1016/j.jns.2022.120520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Serum Perampanel Concentration on Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Progression (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato Haruhisa、Naito Makiko、Saito Tomoko、Hideyama Takuto、Terashi Hiroo、Kwak Shin、Aizawa Hitoshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neurology 巻: 19 ページ: 280～280
  • DOI: 10.3988/jcn.2022.0213
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMPA 受容体と運動ニューロン死 (2023)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人，郭 伸
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 41巻 3号 ページ: 351～356
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Expression in the Spinal Motor Neurons of Patients With Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Haruhisa、Naito Makiko、Saito Tomoko、Hideyama Takuto、Suzuki Yasuhiro、Kimura Takashi、Kwak Shin、Aizawa Hitoshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neurology 巻: 18 ページ: 463～463
  • DOI: 10.3988/jcn.2022.18.4.463
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of TDP-43 pathology for upper motor neurons in ADAR2-conditional knockout mice (2023)
  • 著者名/発表者名: T Hideyama, S Teramoto, M Naito, J Yamazaki, T Saito, H Kato, S Kwak, H Aizawa, H Terashi
  • 学会等名: 第64回神経学会大会
• [学会発表] Nuclear pore destruction in FUS mutation-related ALS motor neurons (2022)
  • 著者名/発表者名: H Aizawa, T Hideyama, H Kato, H Terashi, Y Suzuki, T Kimura, S Kwak
  • 学会等名: 第63回神経学会大会