| 研究課題/領域番号 |
19K07972
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
他田 真理 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (30646394)
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| 研究分担者 |
池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
竹林 浩秀 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60353439)
加藤 隆弘 九州大学, 大学病院, 講師 (70546465)
柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | microglia / macrophage / astrocyte / leukoencephalopathy / CSF１R |
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| 研究実績の概要 |
ALSPでは特徴的な色素性グリアの存在が古くから知られている。我々は、これまで、これらは、CD163, CD204およびCD68で強陽性、Iba1陽性から弱陽性、P2ry12でほぼ陰性であり、Iba1, p2ry12陽性、CD68で部分的に陽性であるmicrogliaとは性質が異なることを見出し、おそらくは血球由来のマクロファージであると考えてきた。本疾患では、このマクロファージの発現マーカーがactivated microgliaのそれと重なるため、これらの細胞が炎症性を惹起し、白質障害につながっているのではないかという仮説が示されている。しかし、我々は、昨年度までの検討で、本疾患の患者脳においては、虚血などの病巣においても、CD68陽性のマクロファージの出現は明らかに乏しく、またIba1陽性ミクログリアの増加や活性化を示す形態変化にも乏しいことを見出した。この様な観察所見から、我々は、本疾患で出現するマクロファージは積極的に炎症を惹起するのではなく、本来の機能が量的・質的に低下しているのではないかと考えた。そこで、今年度は、本疾患の白質障害の特徴的所見である軸索の腫大、axonal spheroidについて、その分布とCD68陽性かつp2ry12陰性マクロファージの分布に重ねて比較した。その結果、axonal spheroidは白質変性の初期から中期に認められ、晩期には乏しい、そして、macrophageは中期からspheroidが減少する晩期に認められることが多いものの、特に比較的胞体の小型のmacrophageはspheroidがほとんど見られない初期にも認められた。以上の結果からは、spheroid形成とmacrophageの出現の前後関係に一定の結論を見出すことはできなかった。しかし、少なくとも変性初期においても何らかの役割を担っていることが推測された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
疾患を特徴付けているmacrophageの役割について、白質変性やそれを特徴付けるspheroidとの地理的比較により、変性初期から何らかの意義を有するであろうことが見出された。また、それより後期にastrocytosisが生じていることが明らかとなった。それを関連づける分子マーカーの探索に時間がかかった。いくつかの分子を検討し、TGFβ signalingが本症のastrocyteで活性化している可能性が免疫組織化学の観察で推測された。本疾患で認められるmicroglia, macrophageの出現様式や形態がマウスモデルで再現できていないため、患者脳からmicrogliaとastrocyteの連関させる因子を特定して行く方向性は妥当なのではないかと考えて進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
免疫組織化学には分子抗原の保存の限界があり、RNA発現レベルでの解析が必要である。本疾患ではmicrogliaとmacrophageを分子マーカーで区別することが難しい点、マウスモデルが必ずしも疾患脳を反映していない点が問題点である。今後は、空間・形態解析とsingle cell RNA解析を組み合わせる手法により、macrophageとmicrogliaを区別した上で、mRNA発現を解析するという方法が有効ではないかと考えている。
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