| 研究課題/領域番号 |
19K07976
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
山口 浩雄 九州大学, 大学病院, 特任講師 (00701830)
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| 研究分担者 |
雑賀 徹 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00744880) [辞退]
松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 助教 (70596395)
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | αシヌクレイン / 一次進行型多発性硬化症 / 多系統萎縮症 |
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| 研究実績の概要 |
多系統萎縮症（MSA）と多発性硬化症（MS）では、神経炎症、オリゴデンドログリアの喪失、脱髄、ミクログリアの活性化が見られ、 α-シヌクレイン(α-SYN）の蓄積は一部の一次進行型多発性硬化症（PPMS）患者でも報告されている。したがって、MSAとMSの病理には共通のメカニズムが示唆される。我々は、MSA-小脳型（MSA-C）およびPPMSの新規マウスモデルを開発し、MSA-C / PPMSの新規創薬ターゲットの探索を行ってきた。TetO-α-SYN A53T Tg/ + ; PLP-tTA Tg / + トランスジェニックマウス（Tgマウス）を作成し、8週齢よりオリゴデンドログリアで変異型ヒトA53Tα-SYNを発現させ解析を行った。Tgマウスは進行性の運動失調、片麻痺、対麻痺を呈した。リン酸化α-SYNが蓄積したオリゴデンドログリアは、コネキシン（Cx）47の広範な喪失を示し、反応性アストログリアはCx43 / Cx30の広範な喪失を示し、広範な脱髄を認めた。活性化ミクログリアはアルギナーゼ-1(Arg1)、コロニー刺激因子1受容体（CSF1R）の発現がみられた。治療的study で、発症早期のα-SYNの発現抑制では、運動機能の改善、病理所見の改善がみられたが、発症後期からのα-SYNの発現抑制では、それらは部分的にしかみられなかった。CSF1R阻害剤を用いた治療的study では、ミクログリアは、CSF1R阻害剤の予防的および治療的投与によって減少がみられたが、運動機能の改善は見られず、発症前の投与ではむしろ運動機能の増悪、リン酸化α-SYNの蓄積や脱髄を悪化させる傾向がみられた。α-SYNの早期除去はMSA-C / PPMSの新しい治療法である可能性があり、私たちのモデルはこれらの疾患における薬物スクリーニング、またメカニズム解析のための有用なツールと考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
一次進行型多発性硬化症（PPMS）の新規マウスモデルを樹立し、その病理学的解析を行い、いくつかの治療ターゲットに関し実験をおこなった。
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| 今後の研究の推進方策 |
樹立したマウスモデルを用い、オリゴデンドログリアの喪失のメカニズム、脱髄のメカニズムを明らかにし、さらに、活性化ミクログリア/マクロファージの scRNA seq 解析を行い、一次進行型多発性硬化症（PPMS）の治療ターゲットを探索し、治療を試みる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究費の使用状況としてはおおむね予定通りであったが、少額の残金が生じたため、次年度の使用額とした。
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